葡萄糖——肿瘤生长催化剂

抗癌宝典#葡萄糖#肿瘤催化剂

葡萄糖是大多数组织和细胞的主要代谢能源，是正常生理情况下脑内的唯一能源。当膳食能量减少，降低葡萄糖水平时，肝脏中的酮体将代替葡萄糖作为主要能量代谢产物。

膳食能量减少通过降低葡萄糖并升高酮体水平，改善正常细胞中的线粒体呼吸功能和谷胱甘肽氧化还原状态。谷胱甘肽在保护细胞和组织免受氧自由基损伤方面发挥重要作用。在许多癌细胞中升高的活性氧，能够损伤DNA、脂质和蛋白质。酮体还可以通过各种神经保护机制（包括升高谷胱甘肽水平），保护正常细胞免受与侵袭性肿瘤生长引起的损伤。

因此，伴随食物摄入量减少或生酮饮食的消耗，血液酮体的自然升高可以削弱各种疾病，特别是癌症的病理作用。

作为一种激素，胰高血糖素控制血液酮体水平的升高。在限制食物期间，胰高血糖素水平升高。它除了刺激脂肪分解外，还可以刺激储存的蛋白质和脂肪合成葡萄糖，以维持血液中葡萄糖的基础水平，三酰甘油的甘油部分就是被用来合成葡萄糖的。保持正常脑功能时需要基础葡萄糖水平稳定，不过逐渐地酮体会取代葡萄糖作为脑和其他组织的主要能源，使脑在低血糖情况下能继续维持正常功能。除了酮体之外，储存的三酰甘油（体脂肪）释放的脂肪酸也可以成为除大脑外大部分组织的主要能源，不过脑部在低葡萄糖条件下主要是靠消耗酮体获得能量。

更有意思的是，大多数器官在膳食能量减少情况下葡萄糖代谢减少，以节约出少量葡萄糖维持脑代谢。有证据显示大鼠脑可以用代谢少量的脂肪酸作为能量供应。然而，脂肪酸代谢会产生热量。由于颅骨的包裹，脑不会像其他器官那样散发热量，这可能会干扰正常的脑功能。脂肪酸代谢会增加解偶联蛋白的表达，质子运动梯度的解偶联会产生热量，所以由脂肪酸代谢产生的热量多于酮类。由于酮体代谢较脂肪酸代谢释放较少的热量，酮体代谢的实际效果优于脂肪酸代谢。人体使用脂肪酸和酮体作为代谢能源只是在肝和肾不能合成足够葡萄糖的情况下才采用的手段（糖异生），以便在长时间的食物限制期间维持代谢稳态。

胰岛素的作用方式与胰高血糖素恰恰相反。食物摄取减少可降低血液中的胰岛素水平，而消耗食物生成的葡萄糖却能够提高胰岛素水平，从而增强细胞和组织中的葡萄糖摄取和糖酵解。当胰岛素刺激糖酵解时，它也可以刺激某些依赖于葡萄糖和糖酵解的肿瘤生长。在食物摄取缺乏的情况下血糖水平降低，血液中的胰岛素水平亦降低。因此，胰岛素和胰高血糖素分别在食物充足和食物缺乏时起到调节代谢稳态的作用。

只有具有正常线粒体呼吸功能的细胞，才能有效地使用酮体供能，因为酮体不能在缺乏完整的电子传递链或缺乏代谢酮体所需的线粒体酶的情况下完成这种代谢能量。在葡萄糖或谷氨酰胺不存在的情况下，酮体不能维持肿瘤细胞的活力。同样的结果在人类神经胶质瘤细胞中亦有发现。因此，降低葡萄糖和升高血液酮体的治疗方法将会“饿死”葡萄糖依赖性肿瘤细胞，同时保护和滋养正常细胞。

葡萄糖能促进肿瘤细胞糖酵解，并为磷酸戊糖途径及谷氨酸合成提供前体。葡萄糖水平越高，肿瘤生长越快。而随着葡萄糖水平降低，肿瘤体积（重量）和生长速度则放缓。

葡萄糖可调节血液胰岛素水平。胰岛素水平随者血糖升高而升高。IGF-1是与肿瘤快速生长相关的细胞表面受体。正如膳食能量减少降低胰岛素水平一样，膳食能量减少亦可降低IGF-1水平。而这正说明膳食能量减少降低了血糖水平。葡萄糖驱动肿瘤细胞能量代谢，而IGF-1通过低氧诱导因子信号通路驱动肿瘤细胞生长。该通路可驱动癌症出现多项特性，包括细胞增殖、调亡逃避和血管生成。针对这一信号通路的靶向治疗方法可望抑制肿瘤快速生长，同时可使肿瘤细胞更易受靶向能量代谢药物的攻击。膳食能量减少可减低IGF-1水平并提高调亡水平。

从葡萄糖到酮体的转变，需要基因表达和代谢调节的多重变化。这些调节作用易发生于机体的正常细胞中，因为从葡萄糖向酮体的转变是针对食物限制的保守性进化适应。葡萄糖代谢和糖酵解的基因下调，而细胞呼吸则基因上调。细胞呼吸低下和基因组的不稳定性将抑制肿瘤细胞的广泛适应性，从而促进其消除。

《癌症是一种代谢病——论癌症起源、治疗与预防》 作者：Thomas N. Disease