间充质干细胞移植在肝脏丨肾脏再生的临床应用

近年来，大量研究表明，细胞疗法在体外和体内研究中都取得了长足的发展。干细胞具有自我更新的能力，也可以分化成所有细胞类型，并参与生理再生。

成人和多能干细胞 (PSC) 有多种干细胞来源，例如用于组织再生的胚胎干细胞 (ESC) 和诱导多能干细胞 (iPSC)。IPSCs具有很高的多能性和自我更新潜力，这使得这些细胞成为治疗疾病的重要选择。而间充质干细胞由于来源广泛和无伦理争议等优势在医疗中的潜在价值和安全性远远高过胚胎干细胞、多效诱导多能干细胞等，是一种能够治疗多种系统疾病的“实用型干细胞”，有望成为新一代的干细胞“明星”。

诸多早期间充质干细胞临床试验已经证明了安全性和有效性。关于间充质干细胞的科学出版物超过十万，全球正在进行的间充质干细胞临床试验超过一千项。间充质干细胞在所有干细胞新药研发中占比十分显著。在全球获批上市的干细胞药物中超过一半以上是间充质干细胞治疗产品。

间充质干细胞与再生医学

在临床前和临床试验中，科学家一直努力探索间充质干细胞的治疗潜力，以期证明其治疗的安全性和有效性。研究结果表明，间充质干细胞可以成功促进各种组织再生，如神经再生、肝脏、肾脏、骨骼、心脏和伤口愈合。

间充质干细胞再生医学的作用

这期我们重点讲一下间充质干细胞与肝脏再生、肾脏再生的临床应用。

间充质干细胞与肝脏再生

骨髓间充质干细胞分化成内胚层谱系的潜力，例如肝细胞样细胞，使其成为治疗肝病的有吸引力的替代品。

一些临床研究证明了骨髓间充质干细胞治疗肝病患者的疗效和可行性。

间充质干细胞移植治疗肝病的临床应用

王等人已经研究了骨髓间充质干细胞在患有肝硬化的患者中的作用。72名患者参加了该试验，并随机分为三组：1个对照组和2个自体骨髓间充质干细胞组，在BM抽吸后30天接受一次或两次肝动脉给药5000万个自体BMSC。纤维化定量显示，在一次和两次BMSC组中，胶原蛋白的比例分别减少了25%和37%。此外，与对照组相比，BMSC给药后两个测试组的Child-Pugh (CP) 得分均显著提高。在12个月的随访期间，没有与MSC注射相关的严重不良事件。

Wang等发现静脉注射UC-MSCs (0.5×10 6细胞/kg) 在原发性胆汁性肝硬化 (PBC) 患者中是可行的且耐受性良好。他们表明MSCs显著降低了ALP和GGT的水平；同时，血清AST、ALT、总胆红素、白蛋白、凝血酶原时间活性或免疫球蛋白M水平有着显著改善。

同样，张等人已经证明静脉给药1.0×106细胞/kgUC-MSCs对肝移植术后缺血型胆道病变患者安全有效。根据他们的结果，MSCs治疗降低了血清ALP、GGT和总胆红素。

在一项随机安慰剂对照的I-II期单中心研究中，招募了9名患有2级和3级慢加急性肝衰竭 (ACLF) 的患者。实验组 (n=4) 接受标准药物治疗，同时注射5次1×106细胞/kg.BMSC3周。没有移植相关的不良事件；然而，实验组中的一名患者分别在第三次和第五次给药后出现高钠血症和胃溃疡。此外，干细胞移植显示CP、终末期肝病模型 (MELD) 和ACLF（3至0级）显著改善。因此，干细胞移植在慢加急性肝衰竭患者中是安全可行的。

在Lin等人进行的一项开放标签非盲随机对照研究中。110名乙型肝炎病毒 (HBV) 相关慢加急性肝功能衰竭（ACLF）患者参加了这项试验。这些患者分为两组：对照组（N=54）仅接受标准药物治疗，干预组（N=56）注射4次1.0-10×105细胞/kg异基因骨髓间充质干细胞，然后随访6个月。没有与移植相关的严重不良事件。该研究的结果表明，与对照组相比，干细胞移植显著改善了临床实验室测量值，例如血清总胆红素和MELD评分。

此外，干预组多器官衰竭死亡率和严重感染率均低于对照组。他们的研究结果明确确立了外周给药异基因BMSCs对HBV相关ACLF受试者临床应用的安全性和可行性，并通过增强肝功能和降低严重感染的患病率显著提高存活率。

近年来，干细胞在肝病的临床试验中取得了可喜的成绩。截至目前为止，美国国立卫生数据库（ClinicalTrials.gov）收录的干细胞治疗肝病的临床试验有109项。

综上所述，干细胞移植可以显著改善这些患者的临床表现，减少肝纤维化，抑制疾病的发展。

间充质干细胞与肾脏再生

由于广泛的缺血性和毒性损伤，可能会对肾细胞造成伤害，并导致炎症和细胞死亡，从而导致肾损伤。炎症在肾细胞的损伤以及随后的细胞再生过程中具有重要作用。各种研究一致证明MSC对急性和慢性肾损伤有支持作用。

间充质干细胞移植治疗肾病的临床应用

马赫洛等人宣布对7名慢性肾病患者静脉注射1-2×106个细胞/kg未能诱导缓解。他们指出在18个月的随访期间，估计肾小球滤过率 (eGFR) 和血清肌酐的变化没有统计学意义。尽管如此，没有报告严重的不良事件，并且由于他们的研究设计，他们无法评估疗效。作者假设有限的样本量和缺乏对照组导致缺乏成功。

Swaminathan等人进行的一项研究。2021年已显示异基因骨髓间充质干细胞对急性肾损伤患者的作用。他们已经表明，用SBI-101治疗MSC会刺激免疫治疗反应，从而引发从组织损伤到组织修复的增强表型改变。

在Makhlough等人进行的单臂 I 期临床试验中。6名常染色体显性遗传多囊肾病（ADPKD）患者静脉注射2×106细胞/kg自体骨髓间充质干细胞。研究结果显示，在1年的随访期间，平均eGFR值下降，血清肌酐水平升高。此外，在干预后的一年中，没有观察到肾功能参数和血压的显著变化。然而，在1年的随访后没有出现严重的不良事件。

此外，作者指出，未能成功有一些原因，包括患者数量少、没有对照组、随访期有限、单剂量给药，以及他们没有使用htTKV作为替代终点。Abumoawad及其同事已经确定，脂肪间充质干细胞可增强动脉粥样硬化性肾血管疾病 (ARVD) 患者狭窄后肾脏的血流、GFR并减少炎症损伤。他们的结果表明，平均肾血流量显著增强，缺氧、肾静脉炎性细胞因子和血管生成因子显著减弱。

截至2022年08月04日，在美国国立卫生研究院的最大临床试验注册库clinicaltrials.gov网站上注册的有关干细胞治疗肾病的临床研究项目有109项。

总结：间充质干细胞具有强大的免疫调节和再生作用，在治疗肝脏疾病与肾脏疾病上有较好的效果，并且与其他常规免疫抑制药物相比间充质干细胞具有良好的安全性。随着临床的不断进展，间充质干细胞疗法的适应症将不断扩大，有望在神经系统、内分泌系统、运动系统等多个领域取得更多发展。