【人物与科研】五邑大学彭金宝课题组Org. Lett.：钯催化α-碘取代的ACPs的双羰基化反应

导语

茚酮类衍生物作为一类重要的结构骨架，存在于许多天然产物、化学药物和农用化学品中，这类结构也广泛应用于功能化材料领域。常见的构建茚酮的策略有通过过渡金属催化的邻卤代芳香醛和邻卤代苄腈与炔烃的环化反应，或者通过C-H键官能化对芳香醛、酰氯和酰胺的直接环化来构建茚酮类化合物（图1a）。也有报道利用过渡金属催化的卤代芳烃与烯烃或炔烃的羰基化反应来获得茚酮类化合物（图1b）。此外，近些年来亚烷基环丙烷类化合物（ACPs）由于其高张力和高反应活性常作为合成化学中的一类有用的结构。然而，有关于ACPs的羰基化转化报道较少，并且尚未有报道通过 C-C 键断裂对 ACPs进行双羰基化反应来合成茚酮类衍生物。近日，五邑大学彭金宝课题组通过钯催化α-碘取代的ACPs的双羰基化反应合成了氨基甲酰基取代的茚酮类衍生物。相关成果在线发表于Org. Lett.（图1c）（DOI: 10.1021/acs.orglett.2c02399）。

图1. 钯催化α-碘取代的ACPs的双羰基化反应合成氨基甲酰基取代的茚酮类衍生物（来源：Org. Lett.）

前沿科研成果

钯催化α-碘取代的ACPs的双羰基化反应

作者首先以α-碘取代的ACPs和吗啉为原料对反应条件进行了优化，反应在最优条件下以91%的产率得到目标产物。为了考察该合成方法的底物适用范围，作者首先考察了一系列的胺类化合物（图2）。五元到七元的环状胺类及其衍生物都能够以良好至优异的收率得到目标产物，开链的仲胺以中等收率得到所需的产物。此外，该反应还适用于伯胺，包括苄胺衍生物（3az和3aab）在内的脂肪族伯胺（3au-3aac）具有良好的耐受性。由于芳香胺的亲核性较弱，芳香胺的效果较差，产率也较低。当在该反应中使用N-甲基苯胺和苯胺时，所需产物3at和3aac的产率分别为42%和21%。值得注意的是，几种氨基酸及天然产物和药物同样适用于这类双羰基化反应，如：苯基甘氨酸甲酯、苯丙氨酸甲酯、缬氨酸甲酯、地氯雷他定、阿莫沙平、脱氢枞胺、莫沙必利也可以以较高的收率得到相应的氨基甲酰基取代的茚酮类衍生物。这些结果也表明：该策略在药物和天然产品后期多样化应用中具有潜在的价值。

图2. 不同胺类底物范围研究（来源：Org. Lett.）

随后，作者探究了α-碘取代的ACPs类底物的适用性（图3）。各种具有给电子基团和吸电子基团的α-碘取代的ACPs类底物都能够以良好至优异的收率得到目标产物。此外，具有烷基的底物也能够通过双羰基化反应以良好的收率获得氨基甲酰基取代的茚酮类衍生物。

图3. 含有不同取代基团的α-碘取代的ACPs底物范围研究（来源：Org. Lett.）

接着，作者研究了反应的实用性，对反应的产物进行了一定的衍生化实验（图4）。产物3aa可被进一步转化为几种结构不同的化合物。

图4. 衍生化实验（来源：Org. Lett.）

基于上述的研究及相关文献的查阅，作者提出了一种合理的反应机理（图5）。首先，Pd(0)与碳-碘键氧化加成生成芳基钯络合物A，然后第一个CO迁移插入生成酰基钯配合物B，随后，B与相邻的碳-碳双键发生酰基钯化反应，得到茚满基钯络合物C，其经过β-碳消除生成烷基钯络合物D。与胺进行配体交换后，第二个CO的配位和插入生成中间体F或F'。最后，还原消除释放所需的产物3，同时为下一个催化循环再生Pd(0)。

图5. 机理（来源：Org. Lett.）

总结：

作者利用钯催化的α-碘代亚烷基环丙烷的双羰基化反应，以良好至优异的产率实现了氨基甲酰基取代茚酮类衍生物的合成。

研究工作实验部分由五邑大学研究生李琳完成，研究工作得到了国家自然科学基金委、广东省教育厅和五邑大学的基金资助。

彭金宝教授课题组简介

彭金宝教授课题组成立于2019年，主要从事羰基化反应及其在天然产物和活性药物分子合成中的应用方面的研究。课题组目前有研究生9名。

彭金宝教授简介

彭金宝，博士，五邑大学生物科技与大健康学院教授；2014年博士毕业于兰州大学化学化工学院，师从中国科学院院士涂永强教授；2014年至2015年在加拿大女王大学化学系进行博士后研究工作；2016年至2019年在浙江理工大学理学院化学系进行教学研究工作；2019年4月进入五邑大学生物科技与大健康学院工作；2019年获聘广东省高等学校珠江学者岗位青年学者；主要从事羰基化反应、天然产物和活性药物分子合成新方法的研究，以第一作者或通讯作者在Chem. Rev.、Angew. Chem. Int. Ed.、Chem、Chem. Sci.、ACS Catal.、Org. Lett.等期刊发表论文50篇。

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