Nature子刊：华中科技大学开发新的水凝胶材料用于术后癌症治疗

将免疫检查点阻断(ICB)和光动力疗法(PDT)结合治疗免疫“冷”肿瘤具有巨大的潜力，但光产生的活性氧(ROS)不可避免地会损害给ICB抗体，从而影响治疗效果。

2022年8月5日，华中科技大学罗亮团队在Nature Communications 在线发表题为“Reactive oxygen species-responsive and Raman-traceable hydrogel combining photodynamic and immune therapy for postsurgical cancer treatment” 的研究论文，研究者开发了一种ROS响应的水凝胶，以实现光敏剂和ICB抗体的持续共递送。在PDT过程中，共轭聚合物 (deca-4,6-diynedioic acid) (PDDA)通过清除有害的ROS来保护ICB抗体，同时触发水凝胶的逐步降解，以可控的方式释放药物。

更有趣的是，研究者可以通过拉曼成像对ROS相应的水凝胶的降解过程进行可视化，这一过程具有超强的降解性和细胞免疫应答性质。单次给药不仅能完全抑制 4T1荷瘤小鼠术后的肿瘤的长期复发和转移，而且能有效抑制肿瘤的生长。基于PDDA载体，ROS响应水凝胶为PDT和ICB持久协同治疗肿瘤这一难题开阔了广阔的前景。

免疫检查点阻断(ICB)治疗已经成为临床治疗多种恶性肿瘤的一线模式的主要支柱，但它承担了一个主要的挑战，只有一小部分患者获得临床效益。ICB疗法与光动力疗法(PDT)相结合是增强免疫系统治疗“冷”肿瘤的一种有前景的策略。PDT产生的活性氧(reactive oxygen species, ROS)不仅能直接杀死肿瘤细胞，还能刺激促炎作用和促炎作用。

更重要的是，ROS相关的氧化还原信号在巨噬细胞从促肿瘤的M2表型转化为抑制肿瘤的M1表型中起着关键作用。然而，过量的ROS也会与邻近的抗体发生反应。特别是当光敏剂(PSs)与ICB抗体在受限的载体中共递送时，载体内产生的ROS不可避免地会破坏未释放的抗体。因此，联合PDT和ICB治疗的疗效明显受到影响。一个理想的可持续的PDT和ICB抗体共交付系统，可以保持抗体的活性和清除破坏性ROS，是非常有效的癌症免疫治疗方法。

ROS响应水凝胶示意图(图源自Nature Communications ）

在这项研究中，研究者基于共轭聚合物 (deca-4,6-diynedioic acid) (PDDA)和天然多糖的交联，开发了一种生物相容性、ROS响应性的水凝胶PPG，以接近ICB抗体和PSs的理想共递送。以前报道过，PDDA在空气中的阳光照射下完全降解为生物相容的琥珀酸。进一步发现，这种环境可降解聚合物可以与聚苯乙烯（如Ce6）产生的ROS发生广泛反应，并完全分解为琥珀酸。假设以PDDA为骨架的PPG可以清除PDT产生的有害ROS以保护抗体，同时通过这种氧化分解触发PPG的逐步降解，可控地将药物释放到肿瘤微环境中。

ICB在治疗乳腺癌的术后治疗中尤其不成功，这是由于其具有高度的免疫抑制性质。此外，肿瘤细胞表面过表达整合素相关蛋白(integrin-associated protein, CD47)可向巨噬细胞发送抗吞噬信号，逃避吞噬作用，是肿瘤易侵袭的另一个关键因素。用抗CD47抗体(anti-CD47 antibody, aCD47)阻断CD47-SIRPα通路可激活巨噬细胞等重要抗原，增强TILs（肿瘤浸润淋巴细胞）介导的抗肿瘤反应。

研究者 将aCD47和Ce6加载到水凝胶中，并将其应用于术后4T1小鼠模型。值得注意的是，我们通过单次注射aCD47/Ce6@PPG水凝胶成功地在4T1模型上实现了对肿瘤复发和转移的长期抑制，这表明这种由ROS响应的、可追踪的水凝胶实现的免疫刺激组合具有巨大的潜力，可以为临床治疗免疫“冷”肿瘤提供安全、通用的治疗技术平台。

研究者开发了一种ROS相应的水凝胶，以实现光敏剂和ICB抗体的持续共递送。在PDT过程中，水凝胶骨架聚(PDDA)通过清除有害的ROS来保护ICB抗体，同时触发水凝胶的逐步降解，以可控的方式释放药物。更有趣的是，研究者可以通过拉曼成像对ROS相应的水凝胶的降解过程进行可视化，这一过程具有超强的降解性和细胞免疫应答性质。单次给药不仅能完全抑制 4T1荷瘤小鼠术后的肿瘤的长期复发和转移，而且能有效抑制肿瘤的生长。基于PDDA载体，ROS响应水凝胶为PDT和ICB持久协同治疗肿瘤这一难题开阔了广阔的前景。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41467-022-32160-z