真实生物的真实面目

　　从公布阿兹夫定临床数据，到获得药监局批文，到向港交所递交招股书，再到阿兹夫定纳入第九版新冠诊疗方案，真实生物只用了25天。

　　2022年8月之前，这家河南药企相当低调：它没有官网，没有研发管线信息。而随着8月4日第一版招股书的递交，真实生物的大量一手信息才得以披露：管线简约，连续巨亏，实控人不担任高管，先买专利后成立公司再招核心研发人员……

　　接下来，果壳硬科技将拆解本版招股书中真实生物的产品细节（研发管线、专利）、资本细节（股权架构、财务状况）与这家谜一样的创新药企面临的问题。

　　李拓、陈闷雷丨作者

　　李拓丨编辑

　　果壳硬科技丨策划

　　首款国产新冠口服药阿兹夫定，名气大，盖过真实生物；潜力足，是这家公司唯一一款商业化产品。有行业媒体直接援引麻将术语，将其策略喻为“单吊到极致”[1]。

　　真实生物all in阿兹夫定这一枯燥又惊险的行为背后，故事多多。

　　谁在控制真实生物

　　1969年，为打通山西、河南“北煤南运”通道，我国开始修建焦柳铁路。该线北接山西太原，向南连通河南西部的三大煤炭产区：焦作、洛阳和平顶山。作为一座资源型城市，平顶山并不具备生物医药产业生态基础，直到真实生物的出现，改变了故事逻辑。

　　成立于2012年的真实生物，最初大股东是兴宇中科，背后实控人是个煤老板，在招股书中，是神秘的“王先生”。

　　“王先生”有一个比较大众脸的名字：王朝阳。公开资料显示，他从事的主要是一些非常传统的房地产、煤炭行业，是一位典型的“煤老板”。

　　煤老板忽然成立创新药公司，眼界虽高，奈何无专业人士坐镇。因此王朝阳多次往返美国，与杜锦发博士面谈，后者最终在2014年同意回国，加入真实生物。[2] 自此，无论真实生物的股权架构、知识产权等关键因素如何变动，公司核心人物始终是后台王朝阳，前台杜锦发。

　　真实生物的股权结构并不复杂，首先是集中程度比较高。公司的几个主要股东合计持股比例达78.86%，其中实控人王朝阳累计持股48.61%，杜锦发及其配偶累计持股17.55%，倚锋资本及其实控人朱晋桥与配偶累计持股12.7%。

　　值得关注的是，真实生物实控人王朝阳（通过三联创投间接持股）并不担任公司任何董监高职位。下方表格中唯一与生物技术有关的美泰宝，实际上也是由杜锦发博士，即真实生物CEO所创立。

　　而真实生物的首席执行官以及首席科学官，最重要的核心技术人员杜锦发博士，也不是公司实控人，而是通过Modern Target间接持有真实生物股份。

　　真实生物通过A、B两轮融资，出让股份比例达到23.26%。其中接连领投的倚锋资本则同样很值得一叙。这是一家专注于生物医药领域的投资机构，投出了很多知名上市公司，包括但不限于微芯生物（688321.SH）、亚虹医药（688176.SH）、前沿生物（688221.SH）、普门科技（688389.SH）、迈瑞医疗（300760.SZ）等。据《证券时报》报道，其投资的46个医疗健康领域的项目无一败绩，选择标的的眼光可谓十分老辣[3]。有这样一家机构参与其中，可在很大程度上提振市场对真实生物的信心。

　　问题是，真实生物是如何让倚锋资本青眼相加？我们先来看看它的产品线。

　　看似多元，实则单调的产品线

　　在讨论产品线之前，先来聊一所河南高校——郑州大学。

　　它是河南省内唯一一所省部共建211高校，化学系是其名牌专业之一，在教育部第四轮高校学科评估中，郑州大学化学系评级为B+，居第24位。常俊标曾于郑州大学有机化学系读研，博士毕业后辗转回到郑大工作。真实生物研发进度最快的几款产品：阿兹夫定、哆希替尼和MTB-1806，均与郑州大学常俊标团队有着千丝万缕的联系。

　　先来看阿兹夫定。阿兹夫定（Azvudine，简称FNC）是真实生物最核心的产品，在全部12条研发管线中，有一半都和它有关。

　　真实生物的研发管线丨真实生物招股书

　　招股书宣称，阿兹夫定的专利来自郑州大学，实际上并没有那么简单。

　　早在2002年，跨国巨头罗氏就申请了一项治疗丙肝（HCV）的药物专利（专利号：ZL02811848.0），其中包含针对阿兹夫定类似物的权利声明，有效期20年（到2022年6月）；郑州大学和河南省分析测试研究中心（第一发明人常俊标）于2007年8月申请包含治疗HIV的阿兹夫定专利（专利号：ZL200710137548.0）。此时，郑大系与罗氏形成专利交叉。[4]

　　谁都不敢确定阿兹夫定专利最终将落入谁手中，但四年后，一个颇具赌性的角色出现了。

　　2011年一家名为北京兴宇中科投资有限公司（以下简称“兴宇中科”）的公司，实控人即前文提到的煤老板王朝阳，他在罗氏专利尚在的情况下，以4000万元人民币的价格，买下了郑州大学手中的阿兹夫定全部专利（招股书243页）。

　　2012年，河南真实生物成立，兴宇中科将阿兹夫定专利无偿转让给该公司；2014年，真实生物开启阿兹夫定针对HIV的Ⅰ 期临床试验。巧合的是，就在同一年，罗氏将手头的阿兹夫定专利转让给 Riboscience，后者于2019年停止缴纳专利费用，罗氏/Riboscience针对阿兹夫定类似物的专利由此宣告无效。此时，真实生物的阿兹夫定Ⅱ期临床试验刚结束，Riboscience放弃后，真实生物顺理成章地成为阿兹夫定专利的唯一拥有者。[4]

　　纵观阿兹夫定漫长的20年专利史，罗氏是如假包换的第一专利拥有者，但最终的幸运儿是真实生物。在罗氏的最初设想中，阿兹夫定类似物用于治疗丙肝（HCV），而在真实生物手中，不仅开发出HIV感染的适应证，而且开始用于治疗新冠感染，甚至冀望用它治疗手足口病，乃至多种癌症。

　　靶点之多，适应证跨度之大，令人咋舌。

　　哆希替尼（Doxitinib）是真实生物的另一款在研药物。按河南师范大学公开信息显示，该药为常俊标团队与真实生物联合开发[5]。这款针对非小细胞肺癌的候选药物，是在阿斯利康重磅药物奥希替尼（Osimertinib，商品名“泰瑞沙”）的“氘代”版本，即将奥希替尼中的多个氢原子替换为氘。

　　哆希替尼的专利也由真实生物花高价购得。招股书（245页）显示，2019年~2021年，真实生物先后以分期形式，花费1.24亿元人民币，从一家名为河南美泰宝生物制药有限公司（“美泰宝”）的公司手中，买下11项专利，其中特别提到的一款肺癌候选药物，疑即哆希替尼。如前文所述，美泰宝创始人正是真实生物的CEO兼CSO杜锦发，在2018年之前，一直在美泰宝担任CEO。

　　从研发管线进度来看，迄今为止，哆希替尼也只是获得新药研究许可（IND），真实生物1.24亿元买下的11项专利，包括哆希替尼，均未进入实质临床试验。

　　MTB-1806则主要用于急性缺血性脑卒中。在招股书中，真实生物强调，低剂量MTB-1806治疗缺血性脑卒中的效果与NBP（即丁苯酞，又称芹菜甲素，商业名“恩必普”）相当。专利信息显示，该药由郑州大学与真实生物联合研发并申请专利——但情况似乎并没有那么简单。

　　果壳硬科技团队注意到，在MTB-1806诞生前，就有个与其化学结构、药理药效均类似的BZP（布罗佐喷钠），两者的作用靶点均为15-LOX-2，研发团队同为常俊标团队，不过专利归属不同。其中BZP由NBP修饰优化而成，其专利归郑州大学，后于2014年以4500万元价格转让给浙江奥翔药业；MTB-1806专利则由真实生物申请中，已进入实质审查阶段。

　　丁苯酞（NBP）、布罗佐喷钠（BZP，奥翔药业）、MTB-1806（真实生物）的结构式对比，组图丨果壳硬科技

　　由于BZP与MTB-1806的化学结构极为相似，因而可能存在专利冲突。不过我们注意到，奥翔药业获得的BZP专利（申请公开号：CN101402565A），仅保护“卤代2-（α-羟基戊基）苯甲酸盐化合物”类结构，而MTB-1806专利申请文件（申请公开号：CN109776466A）通过改造BZP的末端，形成新的衍生物，试图巧妙避开了已有专利，如果该申请获得支持，那就意味着，奥翔药业买到的专利只能保护一个分子结构，而对其衍生物无能为力，显得4500万的转让费代价过于高昂。

　　如果以上叙述过于复杂，这里是更利于理解的版本：郑州大学常俊标团队通过优化NBP，发现了BZP并申请了专利，卖给奥翔；后郑州大学常俊标团队又与真实生物合作，通过改造BZP，发现了MBT-1806，并准备将之推向临床和商业化。

　　纵观真实生物的研发管线，我们很难估算潜在的研发成本，但阿兹夫定的新冠适应证研究成本已非常惊人。新冠适应证的研发，属于“老药新用”，本已省下毒理实验等前置研究费用，但在2022年1~5月期间，阿兹夫定研发支出已创下新高。接下来，哆希替尼、MTB-1806等候选药一旦进入实质临床阶段，花费只多不少。

　　这种情况下，真实生物手头的钱够花吗？

　　IPO是硬需求

　　对于一家尚未产生实质性收入的企业，真实生物的整体财务数据值得讨论的部分不多，但我们仍能从中得出一个基本结论：IPO是必然选择，公司不会等，也等不得。

　　作为初创企业，真实生物处于持续巨亏之中自不必说，从2020年到招股书最后更新的2022年5月31日，29个月公司就烧掉5.66亿元。最关键的研发费用总计2.84亿元，其中的1.14亿元来自2022年的前5个月。

　　不过真实生物的研发团队规模不算很大，截至2022年5月底为41人，占总员工的不到四分之一，人数最多的仍然是负责商业化和供应链的部门。

　　赚不了钱，那么真实生物的经营显然就必须依赖融资。招股书显示，公司在2020年和2021年分别获得一轮融资，且都由一家名叫倚锋资本的机构领投。

　　A轮：2020年11月10日，深圳市倚锋真艾创业投资企业（有限合伙）、深圳市倚锋真铂创业投资企业（有限合伙）、Goldlark Global及沈雪雨签订股份认购协议，认购合计约1996万股A股优先股，总价约为1.49亿元。其中，沈雪雨为真实生物非执行董事朱晋桥配偶，而朱晋桥则是倚锋资本实控人；Goldlark Global确为独立第三方投资机构。

　　B轮：2021年11月10日，上海臻咏、海南倚锋、杭州倚锋、沈雪雨、盈科阳光蓝一号、盈科泰富盈瑞、盈科圣辉、盈科核心价值二号、上海迪赛诺、深圳亚商、Fortune Growth及上海航烽认购合计4239万股B股优先股，总价约为5.36亿元。

　　但对于人均吞金兽的创新药行业，这A、B两轮合计约6.85亿元的融资无论如何也不够花。截止2022年5月底，真实生物公司账上的现金及现金等价物只剩下不足2.63亿元，而同期经营活动和投资活动合计就一举烧掉超过2.12亿元。

　　这也是为何我们在上文说IPO已成了必行之事——就凭公司这样的烧钱能力，不融资日子就真过不下去了。更重要的是，对于真实生物来说，疫情带来的窗口期正在关闭，与其继续在非公开市场努力，不如直奔公开市场搭末班快车，预期至少还清晰一些。

　　当然，考虑到公司的自主生产能力，如果阿兹夫定能够成功落地，那么真实生物的营收与盈利似乎都不是值得担心的问题，无非是赚多赚少。不过这一过程本身就是公司最大的风险，如果新药不能顺利铺开，那一切都没有意义。

　　References：

　　[1] 瞪羚社：真实生物IPO：单吊到极致，募资“All in”阿兹夫定？https://mp.weixin.qq.com/s/eqNlS815zn2BZWHkjKW1MA

　　[2] 吴学清，杨元琪：首款国产新冠口服药为何选择平顶山？平顶山日报. 2022.08.03 http://epaper.pdsxww.com/pdsrb/html/2022-08/03/content_362866.htm

　　[3] 倚锋资本朱晋桥：错过腾讯却踏准生物医药赛道 投资需要耐心地长期陪跑.证券时报网.2020.10.20 https://news.stcn.com/sd/202010/t20201020_2447465.html

　　[4] 在罗氏手中虎口夺食的阿兹夫定，聊聊药物开发中规避专利的必要性. Insight数据库. 2021.8.14 https://mp.weixin.qq.com/s/B_y2QHyaBujaTnV2kMxgGg

　　[5] 河南师范大学校友会：常俊标教授团队新获批1项国家一类新药临床试验许可 https://www.htu.edu.cn/xyh/2020/1216/c6356a185301/page.htm

　　[6] 真实生物港股上市资料（第一版）https://www1.hkexnews.hk/app/sehk/2022/104646/documents/sehk22080402058_c.pdf