【有机】JACS：二碘化钐介导非环状酯基的非对映选择性自由基1,4-酯迁移

导读：

最近，英国曼彻斯特大学David J. Procter课题报道了二碘化钐介导非环状酯基的非对映选择性自由基1,4-酯迁移反应。该反应通过调整构象生成非环状酯羰基自由基，经自由基1,4-酯迁移至烯烃双键，非对映选择性地合成了一系列烯烃氢羰基化产物。相关研究成果发表在近期的《美国化学会志》上（J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.2c05972）。

背景介绍（Schemes 1-2）：

自由基环化在区域选择性和立体选择性构建复杂分子方面具有重要价值。二碘化钐是一个重要的单电子转移（SET）还原剂，能够将羰基还原成羰基自由基，经自由基极性反转策略和不饱和基团偶联，得到环状化合物。该反应常用于复杂天然产物和活性分子的构建（Scheme 1A）。醛和酮羰基很容易经二碘化钐还原转化成羰基自由基，相关反应研究众多。相比之下，环状的内酯、内酰胺和酰亚胺羰基以及非环状的酯羰基，不易经二碘化钐还原转化成羰基自由基。英国曼彻斯特大学Procter课题组曾发现往反应中加入配位添加剂（H 2 O、磷酰胺、尿素、胺等），可以将环状的内酯、内酰胺和酰亚胺羰基还原成羰基自由基。最近，Procter课题组进一步发现非环状酯羰基经二碘化钐还原，也可以转化成羰基自由基。如Scheme 1B所示，带甲酯基和烯烃侧链的己内酯1经二碘化钐还原，可以得到源自非环状甲酯羰基的羰基自由基，其经自由基1,4-酯迁移反应，可转化成烯烃氢羰基化产物3。

（Scheme 1，来源：J. Am. Chem. Soc.）

Procter课题组曾发现构象控制有助于稳定经二碘化钐还原生成的羰基自由基。因此，该课题计划通过构象调整来得到非环状酯羰基自由基。如Scheme 2A所示，作者认为将C6位氢基换成甲基，可以调整生成的内酯羰基自由基的构象。C6位为氢时，容易得到椅式构象C-I；C6位为甲基时，则容易得到船式构象B-I。碳中心自由基和相邻氧原子上孤对电子间的轨道重叠会导致船式构象自由基B-I不稳定，易于经自旋密度再分配转化成理想的非环状酯羰基自由基II，II发生5-exo-trig环化，得到烯烃氢羰基化产物3。计算化学研究和结构化学研究都支持作者这一假设。DFT计算研究显示内酯1-H优先采用半椅式构象，而带有C6位甲基的内酯1a更偏向船式构象，该结论可被Scheme 2B中化合物1s（C6位为乙基）的X-单晶衍射分析进一步证实。Scheme 2C的DFT计算显示，内酯羰基自由基转化成非环状酯羰基自由基的过程，不是从椅式构象转化成船式构象而是从椅式构象转化成半椅式构象。但椅式构象的C-I-Me转化成半椅式构象的HC-I-Me所需能量比C-I-H转化成HC-I-H所需能量低，因此C6位是甲基的底物更容易生成非环状酯羰基自由基。

（Scheme 2，来源：J. Am. Chem. Soc.）

条件筛选（Table 1）：

基于Scheme 2中的假设和论证，作者以C6位含甲基的己内酯1a为底物开展反应条件筛选研究。如Table 1所示，不加添加剂时，1a经SmI 2 -H 2 O反应体系，能以1:1.6的选择性得到内酯羰基自由基环化产物2a和理想的1,4-酯迁移产物3a（entry 1）。加入HMPA添加剂，能提高2a和3a的选择性至1:3（entry 2）。继续调整二碘化钐、水、HMPA的当量（entries 3-6），能提高2a和3a的选择性至1:4.2（entry 6）。最后，将反应体系温度降低至-78 ℃，以1:11.5的高选择性和76%的分离产率得到理想产物3a，同时产物3a的d.r.值也提高到3:1（entry 7），从而得到最优反应条件。

（Table 1, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

底物拓展（Figure 1）：

作者接着以Table 1优化出的最优反应条件开展底物拓展研究。如Figure 1所示，内酯环C6位带不同烷基基团的底物和烯烃侧链带不同基团的底物都可以参与该反应得到对应产物。其中：1）内酯环C6位带一级烷基（甲基、乙基、正丁基、苄基、新戊基）的底物和带二级、三级烷基（包括环己基和四氢吡喃基）的底物参与的反应，都能以较高的产率得到对应产物3a-3j；2）烯烃侧链苯环上带吸电子或供电子取代基的底物也能发生反应，得到对应产物3k-3t，且多数产物产率较高；3）烯烃侧链带噻吩基的底物和带三取代烯烃侧链的底物也能参与反应，以中等产率得到对应产物3u-3v；4）该反应也存在一定缺陷，比如带末端烯烃侧链的底物、带二甲基取代烯烃侧链的底物和带炔基侧链的底物尝试该反应，未能得到对应产物1w-1y。因此稳定的苄基自由基中间体的生成有助于反应进行。

（Figure 1，来源：J. Am. Chem. Soc.）

机理研究（Scheme 3）：

最后，作者研究了该反应的反应机理（Scheme 3）。在非环状酯基被 13 C标记的底物1a-13C参与的13C同位素标记实验中（Scheme 3A），所得产物3a-13C仅在迁移的非环状酯基中含 13 C同位素（Scheme 3C左侧谱图），这证明反应中生成了非环状酯羰基自由基且发生了1,4-酯迁移。作者接着研究内酯基在反应中的作用。如Scheme 3B所示，作者研究了两个非环状底物甲酯化合物4a和丙二酸酯化合物4b在该反应条件下的反应情况。在该反应条件下，4a未发生反应，未得到理想的1,4-酯迁移产物6；4b发生了反应，但也未得到理想产物6，仅得到经酯羰基自由基环化、四面体中间体裂解和进一步还原的产物5。因此，非环状酯基的单电子转移还原并不局限于含内酯的底物，但内酯的存在有助于非环状酯基在自由基环化反应中发生酯迁移。通过这些实验，结合Scheme 2中计算化学研究，作者提出如Scheme 3C所示的反应机理。己内酯1经SmI 2 -H 2 O-HMPA还原得到半椅式构象内酯羰基自由基III，异头稳定效应和自旋密度重分配使得内酯羰基自由基III转化成非环状酯羰基自由基IV。IV经非对映选择性5-exo-trig自由基环化、单电子转移还原和质子化得到螺环中间体V。V发生裂解得到烯醇化物VI，VI质子化后即可转化成最终产物3。

（Scheme 3，来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结：

总之，Procter课题首次报道了二碘化钐介导非环状酯羰基自由基的非对映选择性1,4-酯迁移反应。该课题组通过调整内酯环上基团实现构象转化，促进非环状酯羰基自由基的生成。该研究成果表明通过构象控制能改变自由基反应的化学选择性。

论文信息：

Diastereoselective Radical 1,4-Ester Migration: Radical Cyclizations of Acyclic Esters with SmI 2

Charlotte Morrill, Áron Péter, Ilma Amalina,† Emma Pye,† Giacomo E. M. Crisenza, Nikolas Kaltsoyannis, and David J. Procter*

J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.2c05972

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