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未分化/去分化子宫内膜癌病理特征与鉴别诊断

一、概述

未分化子宫内膜癌是内膜癌一种侵袭性病理亚型，在内膜癌中约占2%-9%，发病率高于透明细胞癌，2006年由Silva首次命名，定义为肿瘤细胞缺乏腺样分化及无定型性生长的恶性上皮性肿瘤，缺乏或极少神经内分泌分化。

未分化癌可以与低级别内膜癌相关联，应用“去分化癌”这一术语。在女性生殖道肿瘤2020版WHO之前，去分化癌严格定义为未分化癌和低级别内膜癌（FIGO1和2级）构成，当前认为去分化癌中也可以出现高级别内膜癌，提示更具侵袭性生物学行为。

二、临床特征

平均年龄50-55岁，主要表现绝经后出血，确诊时多为进展期，少数患者有直肠癌病史，部分病例有与Lynch综合征相关的家族史。

三、大体特征

典型表现为宫腔内大的息肉样肿块（2-15cm），通常充满整个宫腔，多数肿瘤位于宫体，个别位于子宫下段，常见宫颈受累。

四、镜下特征

未分化子宫内膜癌，无论单纯或作为去分化癌的一种成分，特征是弥漫分布的具有单一形态的非黏附性上皮样细胞（图1A），多中等大小，呈实性片状分布，呈圆形或多边形，空泡状核，偶见明显核仁，多形性不明显或仅小灶出现，胞浆少，偶见丰富胞浆。常表现广泛地图样坏死，淋巴血管侵犯和显著肿瘤浸润淋巴细胞（每10HPFs>40个，平均95个）。

也可见到横纹肌样细胞或浆细胞样细胞，可见黏液样间质，会出现突然角化，也可出现局灶腺泡，巢状，性索样或小梁状生长模式。典型去分化癌特征是未分化癌和低级别子宫内膜突然转变（图1B）。

未分化癌背景中也可出现高级别内膜癌成分（图C），包括内膜样、透明细胞、浆液性，高级别肿瘤形态模棱两可时，也可能为不同类型混合性癌。

五、免疫组化

广谱CK（图1D），CK8/18和EMA常表现为阴性、核旁点或局灶但强阳性（<10%）。ER和PR通常阴性（图1E），Vimentin及ZEB1常阳性，E-cadherin通常阴性（图1F）或局灶阳。PAX8通常阴性（80-90%病例）。Claudin4通常阴性。

SMARCA4约30%病例失表达，而INI1在5-10%病例中失表达。在去分化内膜癌中，SMARCA4失表达主要局限于未分化癌成分。横纹肌样形态无SMARCA4/INI1缺失表达。SMARCA4/INI1缺失表达病例中claudin-4，PAX8，ER和PR阴性更常见。

MMR蛋白缺失表达，通常为MLH1和PMS2缺失（45-70%病例），绝大部分是MLH1甲基化所致，去分化癌往往所有肿瘤成分缺失表达（图G）。

未分化或去分化子宫内膜癌可出现P53异常表达（15-30%病例），然而大部为p53野生型表达（图H），有研究认为，P53异常表达与SMARCA4/INI1突变有关。

有研究发现，50%病例CyclinD1弥漫强阳性，30%病例表达CD34，34%病例弥漫表达P16。Syn和CgA通常阴性或局灶阳性，根据妇产科病理国际协会推荐，在未分化癌中，神经内分泌标记应＜10%肿瘤细胞阳性，如超过，应诊断为神经内分泌内膜癌。

六、分子特征

去分化癌和未分化癌TCGA内膜癌分子分型存在差异，MSI型/高突变亚型在去/未分化癌较为常见（40%-60%），至少伴有一种MMR蛋白缺失，尤以MLH1启动子甲基化引起的MLH1和PMS2缺失最为常见，POLE/超突变亚型也比较高（11.0%-15.9%）。

通常也出现内膜样癌相当一部分突变基因，比如PTEN，PIK3CA，CTNNB1，TP53和POLE核酸外切酶，另外，常出现SWI/SNF复杂蛋白失活。通常SMARCA4（35%）失活或SMARCB1（10%）突变互相排斥，也会并存一些突变包括ARIN1A/ARID1B（25%）。

七、鉴别诊断

去分化癌最主要的鉴别诊断是内膜样腺癌和癌肉瘤，未分化癌需要与下列疾病鉴别，包括：高级别内膜癌，SMARCA4缺失子宫肉瘤，高级别内膜间质肉瘤，恶性黑色素瘤，淋巴瘤，高级别神经内分泌癌。

鉴别1：子宫内膜样癌

去分化/未分化内膜癌比FIGO3级内膜样癌生存率差（25%vs60%），后者如果实性生长和/或组织固定差时，黏附性差可以类似未分化癌，但其有腺样结构，实性区细胞与其腺体成分形态相似，大多形成明确索状、小梁状或成群分布。而未分化癌成分缺乏细胞黏附性和腺体形成，局灶可以见到横纹肌样结构。

免疫组化：未分化癌通常CK/EMA缺失或局灶表达，PAX8/ER/PR/E-cadherin阴性，INI1或SMARCA4缺失，而内膜样癌通常弥漫表达上述指标。但有特殊情况，少数未分化癌PAX8和ER可以表达，而高级别内膜癌可以缺失表达。

鉴别2：SMARCA4缺失子宫肉瘤

SMARCA4缺失子宫肉瘤与未分化癌形态学有重叠，包括上皮样细胞，横纹肌样形态，非黏附性细胞生长，坏死，显著淋巴管血管侵犯和SMARCA4缺失。前者主要发生于年轻女性，可以出现类似腺肉瘤的叶状结构，而后者主要发生于围绝经或绝经后的女性，如果出现明显细胞核多形性，则提示未分化内膜癌。

肉瘤通常p53野生型，MMR正常表达，CK、EMA、claudin-4通常阴性，分子检测有助于鉴别诊断。

鉴别3：高级别内膜间质肉瘤

高级别内膜间质肉瘤中，伴有YWHAE-NUTM2融合时与未分化癌鉴别很有挑战性，它们都有核分裂活跃的上皮样细胞形态特征，但前者可见到巢状模式，两者ER和PR通常都阴性，CyclinD1也可以在50%未分化癌病例中表达，分子检测有助于鉴别诊断。

鉴别4：癌肉瘤

去分化癌和癌肉瘤低倍镜下均显示双相特征，显示粘液样间质，然而，癌肉瘤以恶性间叶成分为特征，通常弥漫异型性，多形性和核分裂活跃，梭形细胞形态，也可见到异源性分化。

去分化癌可见到梭形细胞，但应该是局灶出现。癌肉瘤通常p53突变或免疫组化异常表达，MMR蛋白正常表达，微卫星稳定状态。

参考文献：

1. 刘岩，张坤，刘从容.去/未分化子宫内膜癌临床病理学研究进展[J].中华病理学杂志，2022，，51（7）：682-686

2. Mirkovic J. Uncommon and Difficult High-Grade Endometrial Carcinomas. Surg Pathol Clin. 2022 Jun；15（2）：301-314.

3. 妇产科病理学：上、下卷/郑文新等主编.-2版.-北京：科学出版社，2021.10

本文首发：医学界病理频道 本文作者：田亮 审核专家：董林教授 中国医学科学院肿瘤医院 责任编辑：Sweet

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