癌细胞代谢的“有心无力”

癌细胞的代谢与健康细胞的代谢是不一样的。因此，一个长期困惑研究人员的问题就是为什么癌细胞的代谢会如此与众不同？

2022年8月15日，美国圣路易斯华盛顿大学Gary Patti教授领导的研究团队在Molecular Cell上发表了文章Saturation of the mitochondrial NADH shuttles drives aerobic glycolysis in proliferating cells，揭示癌细胞的代谢特性是由转运一些关键营养物的通路在癌细胞中达到饱和导致的。

一百年前，德国科学家Otto Warburg观察到一个关于癌细胞的有趣现象。这个现象与身体中最常见的营养素之一葡萄糖有关。他在观察中发现，癌细胞会摄取大量的葡萄糖。这一点很容易理解。但是，他同时也发现癌细胞似乎会浪费大量的葡萄糖并把它转化为乳酸排出体外。这一点其实很让人费解。通常来说，细胞代谢的过程是严格调控的，而非浪费的。因此，Gary Patti教授领导的研究团队的目标就是要进一步地探究快速增殖的癌细胞为什么会使用低效能的葡萄糖代谢途径。

为了突破这一问题，团队研究人员利用了一个叫做“代谢组学”（metabolomics）的技术。代谢组学与基因组学类似，但它不是检测细胞内的所有基因。代谢组学旨在检测细胞内的所有代谢物。一些常见的代谢物有葡萄糖、胆固醇、维生素等等。

在分析了60种人类癌症细胞的上百种不同的代谢路径后，论文的第一作者Yahui Wang发现低效能的葡萄糖代谢途径与细胞内的转运系统密切相关。什么是转运系统呢？细胞内部有很多一个个小的区室。每个区室都有自己的功能，例如线粒体是细胞中产生能量的重要场所。但是，大部分分子都不能自由进出线粒体，它们需要一个转运系统，从而将某些代谢物从线粒体外转入到线粒体内部。研究结果发现，癌细胞其实不想浪费葡萄糖。它们想要让葡萄糖在线粒体中代谢以便获取更多的能量。但是葡萄糖衍生出的代谢物要通过转运系统进入到线粒体，而这个转运系统的负载非常有限。

如何更直观理解这一现象呢？举个例子，这就类似于有成千上万的人同时降落到机场，并且下了飞机之后都想去同一个宾馆入住。但是如果机场只有一辆大巴，那么毫无疑问，很多人将会被滞留。他们中的一些人就可能选择去其它宾馆。癌细胞的代谢也是如此。癌细胞摄取了大量的葡萄糖。太多的葡萄糖衍生代谢物要通过转运系统运到线粒体中，但是转运系统能力有限，一些葡萄糖在这一过程中就被浪费了（如下图所示）。

长期以来，研究人员一直很难理解为什么癌细胞要浪费一个重要的营养素比如葡萄糖。之前一些研究人员提出假说，认为癌细胞可能是出于某些原因故意这样做的。而Gary Patti教授的研究团队的研究表明其实不是这样：浪费葡萄糖就是由于癌细胞的转运系统达到饱和导致的。

这一研究结果对癌症的治疗有非常重要的潜在意义。如果肿瘤并不是特别倾向于浪费葡萄糖，那么癌细胞中对于葡萄糖代谢的倾向性也就与正常细胞相比没有特别明显不同。癌细胞的代谢与正常细胞越相似，开发特异性针对肿瘤的药物也就越难。

通讯作者Gary Patti：美国圣路易斯华盛顿大学Michael and Tana Powell教授。Gary Patti教授研究团队长期招聘博士研究生以及博士后研究员。欢迎感兴趣的青年科学家应聘。详情请看实验室主页：http://pattilab.wustl.edu/research.php

第一作者：Yahui Wang：美国圣路易斯华盛顿大学博士研究生。Yahui Wang 的主要研究方向包括基于液相色谱-质谱联用的代谢组学；稳定同位素示踪代谢组学；癌症代谢；营养学等。欢迎各位学者合作交流。

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https://doi.org/10.1016/j.molcel.2022.07.007

制版人：十一

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