吴一龙教授 | CTONG1901率先发布PD-1单抗对比结果：信迪利单抗与K药疗效、安全性相当

前言

近日，吴一龙教授团队在世界肺癌大会（WCLC）公布了全球首个直接对比PD-1单抗治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的II期临床研究CTONG1901研究结果，引发了关于肺癌免疫治疗的全新讨论。为此，我们特邀吴一龙教授与该研究第一作者刘思阳博士分享关于CTONG1901研究设计及初步研究数据的观点，并讨论关于分子残留病灶（MRD）检测在肺癌中的应用。

吴一龙 教授

肿瘤学教授，博士生导师，IASLC杰出科学奖获得者

广东省医师协会（GDMDA)会长

广东省人民医院（GDPH）首席专家

广东省肺癌研究所（GLCI）名誉所长

中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）主席

2018-2021年临床医学领域全球高被引科学家

2020年世界肺癌大会（WCLC ）主席

广东省医学会肺部肿瘤学会主任委员

中国临床肿瘤学会前任理事长，现指导委员会主任委员

刘思阳 教授

博士，助理研究员

暨南大学附属第一医院，博士后

中国胸部肿瘤协会（CTONG），临床研究医学官

专业特长：主要从事肿瘤免疫治疗分子标志物研究，以第一或共同第一作者发表SCI论文15篇，累计影响因子170分。曾获得中国博士后基金、CTONG-默沙东肺癌研究基金。具有丰富的临床试验管理经验，以申办研究者角色参与多个大型、前瞻性临床试验的研究设计工作，包括CTONG1702、1901、2101等。

社会兼职：广东省转化医学学会肿瘤学分会委员。

吴一龙教授和刘思阳博士专访

01

PD-1临床研究总在“捏软柿子”，CTONG1901巧妙设计直接对比

吴一龙教授：

在肺癌免疫治疗中，如何在已上市的众多PD-1/PD-L1单抗中进行药物选择，这是一个非常难回答的问题。迄今为止，每种药物在自己的临床研究中均表现出不错的疗效，但是另一方面，几乎所有的PD-1/PD-L1单抗临床研究都在“捏软柿子”，即用PD-1/PD-L1单抗联合化疗对比单纯化疗得到阳性结果，缺乏两种免疫治疗药物之间的直接对比，而我们需要这样的研究来做对比，但是可能会花费非常大的人力和财力。

因此，在2019年我们萌生了一个想法：是否可以设计一个研究，找到一种方法来对比不同PD-1/PD-L1单抗的疗效？后来我们就开展了CTONG1901研究。可能有人会疑惑，这样一个小样本II期研究的意义何在？我认为有以下三个巧妙之处。

第一点，CTONG1901研究采取了二步法设计，其初衷是根据一定条件下的探索结果判断研究是否能够继续进行。我们首先在较小样本量中进行研究，达到一定效果后再判断其是否具有前景，能否继续扩大样本量。我们首先分析了参与研究的帕博利珠单抗的历史研究数据，因为它被认为是免疫治疗的标杆之一。我们估算帕博利珠单抗单药及联合化疗方案的客观缓解率（ORR），其中单药的ORR较联合化疗方案低，但总体在40%左右，该数值就是我们设定的最低值。在CTONG1901研究中，针对最初入组的20例患者，我们要求ORR达到40%，才继续扩大样本量至30例、40例，这就是两步法的思路。

第二点，我们还需要考虑帕博利珠单抗的用法。帕博利珠单抗可以单药使用，也可以联合化疗使用，对于PD-L1高表达的患者，可以采取单药治疗。今年ASCO公布的数据也提示，对于PD-L1高表达患者，帕博利珠单抗单药的疗效与联合化疗一致。因此我们既设置了单药队列，也设置了联合治疗队列。

第三点，既往的两步法研究都是单臂研究，不做随机对照，但是CTONG1901研究中引入了随机对照概念。因为此前我们所提到的40%左右的ORR是帕博利珠单抗的历史数据，所以我们需要随机对照设计来提高CTONG1901研究的可信度，结果公布后也同样证实了我们的设计思路。

图1. CTONG1901研究设计

02

CTONG1901初步数据公布，两组统计学没有显著性差异

刘思阳博士：

CTONG1901已经在今年的WCLC以及CTONG年会上初步汇报了数据更新结果。CTONG1901研究的主要研究终点是ORR，结果显示，信迪利单抗组与帕博利珠单抗组分别为52.9%与32.4%。在无进展生存期（PFS）以及总生存期（OS）方面，这两个药物的mPFS分别为8.0个月和7.5个月，mOS分别为未达到和17.5个月。亚组分析显示，单药及联合化疗两组之间没有显著差异。

图2. CTONG1901无进展生存期

图3. CTONG1901总生存期

对于主要研究终点ORR的差异，我们认为原因可能在于以下两方面：该研究是一项小型II期研究，整个研究入组人数为71例，有效可评估病例为68例，患者抽样问题可能是其中原因之一；两组在我们尚未公布的生物标志物方面可能存在一些差别，还有待进一步研究。

安全性方面，两组之间整体不良反应发生谱及不良反应发生率没有观察到明显的差别。3-4级不良反应发生率也与既往报道一致，两组间没有明显差别，同种药物的联合化疗组相较单药组的3-4级不良反应发生率更高一些。

图4. CTONG1901安全性

吴一龙教授：

CTONG1901研究采用对照设计并不是为了决出优劣，而是与历史数据进行对比。本研究中帕博利珠单抗单药组的ORR达到35.7%，与历史数据的40%非常接近，即CTONG1901研究的质量控制做得非常好。实际上，在该研究中虽然信迪利单抗组与帕博利珠单抗组的ORR分别为52.9%与32.4%，但是并没有显示统计学差异。因此，依据现有数据，只能说二者可比，但是并不能评估优劣，这也是判定临床试验结果必须遵循的最根本原则。

吴一龙教授和刘思阳博士专 访

03

MRD检测目前仍需“一事一议”，期待更多研究找出普遍规律

吴一龙教授：

分子残留病灶（MRD）是一个非常热门的话题。自从去年我们在中国肺癌高峰论坛提出这个观念以来，全国兴起了一股研究MRD的热潮。但是必须注意的是，MRD与我们现在提到的ctDNA完全不同。ctDNA的敏感性、特异性要求相对较低，因为它主要适用于晚期癌症患者。而MRD则是在所有肿瘤都清除之后，体内已经没有肉眼或影像学可见肿瘤的前提下检测，对敏感性的要求非常高，目前我们定的标准是能够检出一万分之二的变异等位基因频率（VAF）。

在我们今年发表了MRD的研究之后， FDA提出针对MRD研究需注意几个关键点，其中包括“一事一议”，也就是说在一项研究中采用的MRD检测方法并不能直接外推到其他研究之中，并不是取得一个结果就放之天下而皆准。FDA为什么会提出这一点？其中一个关键因素就是目前MRD检测技术的要求、检测流程的控制等都缺乏公认的标准，因此必须一事一议。未来等到有更多的研究数据公布之后再分析找到规律，才有可能推导出通用的MRD检测方法。

此外，我们在早期肺癌中检测到的MRD结果，同样不可以直接应用于中晚期肺癌。因此我们围绕整个工作布局，后续又开展了针对放化疗后的MRD检测，发现检测方法和内容确实有所不同，未来还需要克服这一问题。另外在晚期患者中我们提出了“Drug holiday”的概念，即如果使用MRD检测也检测不到血液中的分子残留病灶的话，可以停药观察。在去年的世界肺癌大会上我们报道了这一概念，因病例数增加目前尚在随访中，我们将会在数据成熟至一定程度时公布“Drug holiday”这一全新治疗策略在晚期肺癌的靶向和免疫治疗中是否可行。

刘思阳博士：

我们中心入组了一组免疫治疗长生存患者，在PFS达到一年以后开始进行MRD监测。我们将这部分患者分成两类，一类使用MRD技术监测ctDNA以判断其与疗效的关系，另一类则在经过患者充分同意之后，依据MRD检测结果制定个性化治疗方案。

目前我们观察到，疗效最好的2例患者在免疫治疗长生存后约一年，都不再需要免疫治疗也能保持病情稳定。另一方面，在早期发表于Cancer Discovery的这篇文章中，我们利用MRD检测脑转移时会遇到一些困难，这个问题在晚期患者中也同样存在，我们后续将持续关注这些问题并探索解决的方法。