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导读
近日，厦门大学化学化工学院叶龙武教授课题组报道了一种基于远程立体化学控制策略实现了1,5-二炔与羰基化合物经由羰基叶立德中间体的不对称环化反应，合成了一系列手性四取代环氧乙烷和二氢呋喃化合物。相关成果发表在Angew. Chem. Int. Ed. 上（DOI：10.1002/anie.202210637）。
正文
羰基叶立德作为一种高活性的有机合成中间体被广泛应用于氧杂环骨架的构建，其中金属卡宾与羰基化合物的环氧化反应作为一种构筑环氧乙烷骨架的有效手段，自从2001年由Michael P. Doyle教授首次系统报道以来引起了化学家们极大的研究兴趣。然而，该领域的不对称催化问题长期以来没有得到很好的解决，究其原因主要是原位生成的羰基叶立德中间体上的金属催化剂的解离速度远远快于环化速度。因此，直接通过金属催化剂上的手性配体来调控产物的立体选择性极具挑战性（图1a）。
近日，叶龙武教授课题组基于先前课题组有关铜催化1,5-二炔不对称环化反应（J. Am. Chem. Soc.2019, 141, 16961; J. Am. Chem. Soc.2020, 142, 7618; Chem. Sci.2021, 12, 9466; Angew. Chem. Int. Ed.2022, 61, e202115554）的研究基础，以廉价金属铜作为催化剂，以上海有机所唐勇院士课题组发展的带有大位阻边臂的双噁唑啉作为手性配体，通过远程立体化学控制策略，成功实现了1,5-二炔与羰基化合物经由羰基叶立德中间体的不对称环化反应，并且在该工作中首次实现了烯基阳离子对羰基的捕获（图1b）。
图1. 经由羰基叶立德的环氧化反应（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
作者通过条件筛选发现，大位阻的双噁唑啉配体对提高产物的对映选择性和非对映选择性至关重要，在最优反应条件下，1,5-二炔与芳基芳基酮反应能以中等到优秀的收率和对映选择性实现具有高挑战性的手性四取代环氧化合物的不对称合成，特别是对于非对称的芳基芳基酮也能以优秀的收率、对映和非对映选择性得到含有连续两个手性季碳中心的四芳基取代环氧化合物（图 2，图3）。
图 2. 底物拓展表一（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
图3. 底物拓展表二（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
有趣的是，当作者进一步用使用α,β–不饱和酮代替芳基芳基酮时，并没有观察到环氧产物的生成，而是选择性的得到了二氢呋喃产物，对该反应进行进一步详细的条件筛选后发现，该反应也能以优秀的收率、对映和非对映选择性得到手性二氢呋喃产物，并且对于不同种类的炔烃和羰基化合物都具有很好的官能团耐受性（图4，图5）。
图4. 底物拓展表三（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
图 5. 底物拓展表四（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
该反应能进行克级规模放大，具有较好的应用潜力。通过NBS溴化很容易在产物中引入溴原子，这为后续通过过渡金属催化的偶联反应合成复杂分子提供了可能。此外，通过D-A加成和环氧化开环能分别制备得到结构复杂的多环和四氢呋喃产物，并且，在衍生化过程中，产物的ee值始终得到很好的保留（图 6）。
图 6. 产物衍生化（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
结合理论计算和前期研究工作的结果，作者提出了可能的反应机理。在手性铜催化剂的活化下，通过1,5-二炔环化得到的烯基阳离子中间体A1能被体系内的二苯甲酮捕获得到氧鎓离子中间体B1，随后经由羰基叶立德中间体关环得到环氧中间体C1，最后通过形式上[1,4-H]-迁移和去金属化得到最终产物（图7）。此外，通过对中间体B1到C1过程进行探究发现，过渡态TSB1-R的能量比过渡态TSB1-S的低1.8 kcal mol -1 ，因此能以92%的ee值得到R-构型的环氧化合物，与实验结果相符（图8）。
图 7. 反应机理（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
图 8. 机理研究–对映选择性起源（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
总结
厦门大学叶龙武教授课题组在前期有关铜催化1,5-二炔不对称环化反应的基础上，通过远程立体化学控制策略避免了金属的解离，从而顺利实现了铜催化1,5-二炔与羰基化合物经由羰基叶立德中间体的不对称环化反应，多样性和原子经济性的得到了手性四取代环氧乙烷和二氢呋喃类化合物，另一方面，该反应的实现也为基于烯基阳离子的不对称转化提供了新思路。最后，作者通过密度泛函理论（DFT）计算，进一步明析了该类反应的机理和不对称控制模式。
文献详情：
Lin-Jun Qi, Cui-Ting Li, Zheng-Qi Huang, Jia-Tian Jiang, Xin-Qi Zhu, Xin Lu*, Long-Wu Ye*. Enantioselective Copper-Catalyzed Formal [2+1] and [4+1] Annulations of Diynes with Ketones via Carbonyl. Angew. Chem. Int. Ed.2022, https://doi.org/10.1002/anie.202210637
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