杨剑团队揭示RNA可变剪接在复杂形状和疾病遗传机制中独特作用

从人类全基因组关联研究 (GWAS) 中发现的大多数遗传变异都是非编码的，表明它们在基因调控中的作用。先前的研究表明 GWAS 信号与表达数量性状基因座 (eQTL) 存在相当大的联系，但与其他遗传调控机制的联系，例如剪接 QTL (sQTL)，尚未得到充分探索。

2022年8月18日，杨剑教授团队在Nature Genetics 上发表题为“Genetic control of RNA splicing and its distinct role in complex trait variation”的研究论文，该研究介绍了一种 sQTL 映射方法，测试异构体-eQTL 效应 (THISTLE) 之间的异质性，与竞争方法相比具有更高的能力。

将 THISTLE 与互补 sQTL 作图策略一起应用于脑转录组 (n = 2,865) 和基因型数据，在 P < 5 × 10−8 处鉴定了 12,794 个具有 cis-sQTL 的基因，其中约 61% 与 eQTL 不同。将 sQTL 数据整合到 GWAS 中的 12 个与大脑相关的复杂性状（包括疾病），该研究通过 cis-sQTLs 确定了与这些性状相关的 244 个基因，其中大约 61% 无法使用相应的 eQTL 数据发现。总之，该研究证明了大多数 sQTL 在转录和复杂性状变异的遗传调控中的独特作用。

GWAS 已导致发现了数以万计与人类复杂特征（包括疾病）相关的遗传变异。然而，大多数与性状相关的变异具有未表征的功能，遗传变异对性状产生影响的机制在很大程度上是难以捉摸的。考虑到大部分 GWAS 信号位于基因组的非编码区域，一个假设是遗传变异通过基因表达的遗传调控影响性状。

遗传变异对使 RNA 丰度（也称为 eQTL）的影响已被研究了十多年，几乎所有基因都被发现具有与其 mRNA 丰度相关的一个或多个遗传变异。这些进展推动了将 eQTL 数据与 GWAS 数据整合的方法的发展，以优先考虑负责 GWAS 信号的基因。然而，只有中等比例的 GWAS 信号被归因于 cis-eQTL，可能是由于各种原因，包括在特定发育阶段的特定组织或细胞类型中发生的时空 eQTL 效应，专注于 cis 中的基因组区域和mRNA丰度的遗传控制之外的机制。

图文摘要

前 mRNA 剪接（也称为 sQTL）的遗传控制是基因调控的另一个基本机制，但与 eQTL 相比，它的探索严重不足。目前，文献中关于 eQTL 和 sQTL 之间的关系尚未达成共识。例如，有观察表明，sQTLs 在很大程度上独立于 eQTLs，并被假设为疾病遗传风险的主要贡献者之一，而最近的一项研究表明，sQTLs 对性状遗传力的贡献在 eQTLs 条件下没有统计学意义。这些结果促使研究人员使用更大的数据集研究 sQTL 在复杂形状中的作用。根据可变剪接变异的量化方式，sQTL 映射策略可以大致分为两类，即转录水平或事件水平，每一种都有利于不同类型的剪接事件。

在这项研究中，旨在通过生成迄今为止最大的 sQTL 集合并描述它们在复杂性状变异中的作用来研究 RNA 剪接的遗传控制。由于数据可用性和 sQTL 与神经退行性疾病（如最近报道的阿尔茨海默病 (AD)、精神分裂症和帕金森病 (PD)）的大量联系，将研究重点放在了大脑上。认识到转录水平和事件水平 sQTL 映射策略之间的差异，该研究打算将这两种策略与最先进的工具相结合，即用于转录水平分析的 RSEM 和 sQTLseekeR 以及用于事件水平的 LeafCutter 和 QTLtools分析，以提高 sQTL 的产量。然而，sQTLseekeR 检测到的数量有限的 sQTL 促使研究人员开发了一种更强大的转录水平 sQTL 方法 THISTLE。

遗传变异通过调控DGKZ基因的可变剪接影响精神分裂症的易感性

该研究将 THISTLE 与 LeafCutter 和 QTLtools 一起应用于具有基因型数据的最大的公开脑转录组数据（n = 2,865）以检测 sQTL，并将 sQTL 汇总统计数据整合到 GWAS 中，用于 12 个大样本量的脑相关性状（包括疾病）（ n = 51,710–766,345），通过剪接的遗传调控优先考虑与性状相关的基因。该研究通过使用相同数据确定的 eQTL 对 sQTL 在复杂性状变异中的作用进行了基准测试。

西湖大学副研究员祁婷博士为本文第一作者，西湖大学杨剑教授为本文通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金、西湖实验室、西湖教育基金会以及西湖大学高性能计算中心和未来产业研究中心的支持。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41588-022-01154-4