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弥合实践差距:将复杂的基因组分析应用于癌症治疗

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癌症的典型特征是基因组断裂和随之发生的细胞生物学信息重组。这种重新连接暴露了肿瘤的一些可靶向/可打击的弱点,可通过合理设计的治疗方法进行靶向精准打击,在精准肿瘤学过程中,特定分子事件与具有特定分子特征的患者亚组的治疗方法匹配。这种方法已经产生了有效的治疗方法,主要基于单基因、单药物模型,例如肺癌中的EGFR激活和药物抑制。然而,显而易见的是,这种单基因治疗模型只能带领该研究在精准肿瘤学的道路上走一段有限的距离,因为大多数单个癌症具有高度的瘤内异质性和瘤间异质性,并没有单一的可靶向改变,并在药物选择压力下不断做出适应生存的演化,从而带来临床上可遇见的耐药和疾病进展。整合和研究复杂的基因组谱,以及收集和分析临床结局数据,是解开有效癌症疗法的合乎逻辑的下一步。这给医疗系统带来了挑战。

近日,总部位于温哥华的个性化肿瘤基因组学团队发表于Annals of Oncology(IF 32.976) 上的一项研究,使用了完整的全基因组 以及RNA测序数据来指导晚期癌症患者的治疗选择。这 方法能够确定分子匹配的治疗高比例的患者,以及 为疗效提供了初步证据.

E. Pleasance, A. Bohm, L.M. Williamson, et al. Whole genome and transcriptome analysisenhances precision cancer treatment options. Ann Oncol. 2022.

泛肿瘤中存在多样的基因改变

最常用于指导治疗的基因,根据肿瘤类型、药物类别和指导治疗的临床获益进行分组

该研究为83%的患者确定了临床上可进行靶向药物治疗的靶点,其中37%的患者接受了WGTA(whole genome and transcriptome)测序分析建议的治疗。RNA表达数据的信息量尤其大,在根据WGTA(whole genome and transcriptome)测序分析制定的治疗方案中,RNA表达数据贡献了67%。25%的治疗仅根据RNA表达情况提供信息。在根据WGTA(whole genome and transcriptome)测序分析提供信息的248种治疗中,46%产生了临床获益。在与临床获益的治疗相匹配方面,RNA表达数据与基于dna的突变和拷贝数数据相当。基因组标签还指导了包括铂类、PARP抑制剂和免疫疗法在内的治疗。

患者通过临床试验(19%)、超说明书用药(35%)和标准治疗(46%)(包括本来不会成为下一选择的治疗)获得了符合WGTA(whole genome and transcriptome)测序分析的治疗,这表明基因组信息在指导化疗和靶向治疗方面的效用

RNA表达和基因组数据的整合阐明了使46%接受治疗的患者产生积极临床获益的治疗方案,支持在临床癌症治疗中使用全面的WGTA(WHOLE GENOME AND TRANSCRIPTOME)测序分析分析

基因组信息将患者分层,分别接受临床试验、超说明书off label或标准治疗

患者通过临床试验(20%,50/248)、超说明书用药(32%,80/248)或接受特定标准治疗选择(46%,113/ 248)接受了告知WGTA(whole genome and transcriptome)测序分析的治疗(图4A)。5种告知WGTA(whole genome and transcriptome)测序分析的治疗方案包括一种标准治疗和一种超说明书off label的联合治疗(2%,5/248)。

mtb在其中的重要作用

  • 在由肿瘤科医师、病理科医师、生物信息学家和基因组分析人员组成的多学科MTB会议上,每例患者的基因组学检查结果,以及临床病史和病理均被提交。

    MTB互动讨论在综合数据、患者情况和现有治疗的基础上,就可能在WGTA(whole genome and transcriptome)测序分析指导下采取的临床行动达成了共识。

MTB在考虑证据时使用了以下概念组:该事件是同一类型或不同类型肿瘤中的已知和已批准的靶点;是否有其他临床证据,包括阳性和阴性的试验和病例研究;是否有临床前证据,或基于相关基因或变异的推断性证据。这与之后发表的对体细胞变异体进行分层的建议一致。

本研究并非没有局限性,包括在测量患者结局时依赖于一些主观指标,以及缺乏对照组。尽管如此,在常规收集临床结局数据以改善癌症治疗的同时,本研究进一步强调了确保所有晚期癌症患者都能获得复杂基因组分析的必要性。

在用广泛的基因测序分析指导临床实践的过程中,高昂的测序成本经常被认为是更广泛实施该技术的障碍。然而,只有孤立地看待测序分析成本时才会出现这种情况,因为无效疗法及其副作用的成本(获得更好的治疗的机会成本)可能远远超过分子谱分析的成本。随着测序成本的降低和分析方面的挑战,在临床治疗中整合更复杂、更全面的测序数据集将变得越来越重要。

需要注意到的是,在个体化肿瘤基因组学(individualized Onco-Genomics)研究中,患者未接受分子匹配治疗的最常见原因是体能状态差或死亡。这可能是由于在患者治疗过程的后期进行了分子病理(基因突变/融合)分析,此时已用尽了已批准的疗法,患者的病情正在迅速恶化(获得更好的治疗的机会成本)。进行基因组分析的最佳时间是在抗肿瘤治疗的早期,最好是在晚期疾病的初步诊断时。当然,人们对药物治疗过程中基因组改变的异质性和进化表示担忧。然而,有临床意义的基因组改变几乎总是存在于肿瘤的所有细胞中,并且在整个病程中保持稳定(主克隆)。在诊断为晚期癌症时对患者进行分析将确保能够及早发现可能有效的疗法,从而使每例患者获益。

国际癌症基因组联盟(International Cancer Genome Consortium, ICGC)的ARGO项目(加速基因组肿瘤学研究[accelerate Research in Genomic Oncology])汇集了来自各大洲的致力于消除数据共享和汇总障碍的研究人员和医师,最终目标是提供复杂的基因组分析和超过100,000例患者的连续临床结局跟踪分析数据。这种规模的数据收集和共享必将产生大量可改变肿瘤诊疗实践的结果。

信息来源:VTALK

信息采集:卫健君

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