探索性试验两阶段设计简介——继续还是停止？

探索性临床试验的一个核心问题，就是目标药物或治疗方案是否可能对目标人群获益有明确的信号；也就是说，研究目的是通过试验回答目标药物或治疗方案是否值得继续进行下一步的III期确证性研究。当研究终点为客观缓解率（ORR）或病理完全缓解（pCR）这样的比例时，两阶段最优化设计是一种常用的方法，该方法由Simon在1989年 提出。

Simon两阶段设计

两阶段设计一般是单臂的，不设对照组；以研究终点ORR为例，当一个受试者的最佳肿评为完全缓解（CR）或部分缓解（PR）时，认为此受试者应答，否则，此受试者为非应答；应答率P = 应答受试者数/受试者总数。因试验尚处于探索性阶段，受试者是否可以稳定获益是存疑的；在受试者获益前景堪忧时，一方面从伦理的角度应当尽量减少受试者的药物暴露，另一方面从效率的角度考虑减少对没有前景的试验的资源投入，故而将试验分为两个阶段，第一阶段入组部分受试者，根据第一阶段受试者的应答状况决定试验进入第二阶段，或因应答不理想而终止。

当我们设计两阶段试验时，考虑如何决定试验是继续进入III期研究还是停止，如果受试者的应答较好，我们会趋向继续进入下一步III期研究；相反，若受试者的应答较差，我们则趋向停止进入III期研究；根据这个思路，还是以ORR为例，可以引入如下两个指标：

P0：无法接受的受试者应答率中的最大值。简单来说，如果本研究中受试者的真实ORR值不会超过P0，则可以认为可能受试者不会获益，或者没有进一步研究的价值。比如，若该肿瘤领域中存在一种过时的治疗方案的ORR=0.1，那么，如果新的治疗方案的疗效没有超过此过时的治疗方案，可以说新治疗方案没有继续研究的价值，在设计针对此新治疗方案的两阶段试验时，取P0=0.1是一个合适的选择。

P1：值得关注的受试者应答率中的最小值。简单来说，如果本研究中的受试者的真实ORR超过P1，则可以认为受试者有明显的获益，有进一步研究的价值。还是使用之前的例子，因为过时的治疗方案的ORR有0.1，那么可能超过0.3的ORR才值得开展进一步的III期研究，即取P1 = 0.3是合适的选择。

若P表示在目标人群中试验药物或治疗方案对目标适应症的真实疗效；该研究的原假设为P ≤ P0，备择假设为P ≥ P1。显著性水平α，即错误的拒绝原假设的概率，一般取单侧α = 0.05；第二类错误水平β，即错误的拒绝备择假设的概率，一般取β=0.2，相应的试验把握度=1-β=80%。

以上提到的P0，P1，α，β是完成两阶段试验设计的必要参数。确定了这些参数，可以完成两阶段设计的样本量计算。

一个两阶段试验设计，可以由如下四个数字表示：

N1：第一阶段样本量。

R1：第一阶段关键应答数，若第一阶段应答的受试者小于或等于R1，则接受原假设P≤P0，即认为没有开展下一步Ⅲ期研究的价值，提前结束该试验；若第一阶段应答的受试者大于R1，则试验继续进入第二阶段。

N：试验总样本，即第一阶段样本N1与第二阶段样本N2之和。

R：试验关键应答数，若整个试验中应答的受试者小于或等于R，则接受原假设P ≤ P0，即认为没有开展下一步Ⅲ期研究的价值；若整个试验中应答的受试者大于R，拒绝原假设，接受备择假设P≥P1，即认为值得开展下一步的Ⅲ期研究。

确定必要参数P0，P1，α，β后，可以通过各种软件工具或网页计算N1，R1，N，R。

具体的计算方法和公式不是本文的要点，在本文中仅做简单介绍。

在两阶段设计中，试验可能在第一阶段结束，用PET表示试验在第一阶段结束的概率，那么，期望样本量：E(N)=N1+（1-PET）(N-N1)。

当真实应答率为P时，一个两阶段试验接受原假设，拒绝备择假设，即拒绝进一步研究的可能性可以通过如下公式表达：

其中，

相应的，第Ⅰ类错误和第Ⅱ类错误有如下公式：

由于确定的α，β仅提供了一个常数，实际上，N1，R1，N，R的解不是唯一的；在具体计算时，会尝试首先固定N然后得到满足公式的解，再对N取新的值并重复之前的步骤，以此得到一系列N1，R1，N，R的解。

由于伦理和经济的考虑，在保证试验的显著性水平和把握度的情况下，应当尽量减少试验样本量。在此基础上，我们一般会在以下两种策略中选择其一，以确定N1，R1，N，R，如下：

1、最优策略，使期望样本量E(N)最小。

2、最大最小策略，使总样本N最小。

以2022年ASCO中的口头报告研究PS 1035：《吡咯替尼联合白蛋白紫杉醇治疗HER2阳性晚期或转移性乳腺癌：一项多中心、单臂、开放标签的II期研究》为例，该研究主要疗效终点为ORR，根据既往研究资料，若试验治疗的真实ORR不足50%，可以认为没有开展下一步III期研究的价值，若试验治疗的ORR超过69%，则认为有开展下一步III期研究的价值；故该研究取P0=0.5，P1=0.69；该研究的显著性水平取单侧α=0.05，把握度设定为80%；使用软件计算，在最优策略下，N1=17，R1=9，N=48，R=29；期望样本量EN=26.75。在最大最小策略下，N1=35，R1=21，N=43，R=26；期望样本量EN=35.7。考虑控制总样本，该研究采用了最大最小策略。第一阶段35例受试者中，实际应答25例>R1，试验继续进入第二阶段。整个试验的前43例可评估受试者中应答受试者大于R（26）例，故该试验达到了预设目标，推荐开展进一步的III期研究。

两阶段设计的衍生

从两阶段设计在探索性临床试验中的广泛应用以来，在该设计基础上，有了多种衍生情况，本文挂一漏万，仅作简述如下：

适应性两阶段设计；在两阶段设计的基础上，根据第一阶段实际观察到的应答数K，重新计算研究所需的总样本N。

与队列研究结合；队列研究可以认为是将两个或多个单臂研究放在同一个方案中，其中每一个队列都是一个单臂研究，故两阶段研究的方法可以应用到每个单臂研究中。

三阶段或多阶段研究；研究进一步分为第一、第二、第三，三个阶段，或在两阶段研究的基础上可选择是否进入第三阶段；这样可使研究设计更灵活。

还是以2022年ASCO中报道的研究为例，Poster 9032：《信迪利单抗与帕博利珠单抗单药或联合化疗一线治疗晚期NSCLC：II期随机临床试验》（CTONG1901）一方面采用了适应性两阶段设计，另一方面将之与两队列研究结合，可以作为第一、二种情况的例子。

Oral 9003：《一线使用eftilagimod alpha（可溶性LAG3蛋白)和帕博利珠单抗用于转移性非小细胞肺癌的II期研究（TACTI-002）：来自PD-L1未选择的人群》的治疗组A，在两阶段设计的基础上增加扩展阶段，可以作为第三种情况的例子。

值得注意的是，探索性临床试验，无论采用两阶段设计或其衍生设计，其核心目的是解答目标药物或治疗方案是否值得继续进行下一步的研究，其设计本身是无法提供确证性证据的；其样本量也是非常有限的。故在解读其结果时应当注意，通常提到的“失败”结果，即接受原假设，并不是得到了试验治疗无效的证据，而是该试验结果不支持开展进一步的研究；同样的，通常提到的“成功”结果，即拒绝原假设，接受备择假设，也不是得到了试验治疗有效的证据，而是根据该试验结果建议开展进一步的确证性研究。还是以上文提到的2022年ASCO中一篇乳腺癌研究和两篇肺癌研究为例，根据报道，三项研究都达到了预设的终点，都得到了“成功”结果，但不是得到了各自试验治疗在各自目标人群中有效的证据，而是说，在乳腺癌或肺癌领域，根据目前的试验结果都支持各自开展进一步的研究。

参考文献：

[1] Simon, Optimal two stage design for phase Ⅱ clinical trial, Controlled Clinical Trials 10:1-10(1989)

[2] Stefan Englert & Meinhard Kieser, Optimal adaptive two-stage designs for phase Ⅱ cancer clinical trials, Biometrical Journal 55 (2013)

[3] Kun Chen, Optimal and minimax three-stage designs for phase Ⅱ oncology clinical trials, Contemporary Clinical Trials, 2008 Jan