再次赢得 RNAi 胜利！Alnylam 报告了 Cemdisiran 治疗 IgA 肾病的 2 期中期研究的积极结果

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2022 年 8 月 29 日，Alnylam Pharmaceuticals（简称“Alnylam”）公布了 cemdisiran （ALN-CC5）的 2 期研究的积极结果，即与服用安慰剂的患者相比，使用 cemdisiran 治疗导致 24 小时尿蛋白与肌酐比的临床意义降低的患者比例更高，蛋白尿减少，且通常具有良好的耐受性 。研究结果于 8 月 26 日至 28 日在瑞士伯尔尼举行的第 18届欧洲人类疾病补体会议 (EMCHD) 上公布。

该2期研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心研究，旨在评估cemdisiran对成人免疫球蛋白A肾病（IgAN）患者的疗效和安全性。该研究分3个阶段进行，第一阶段为14周的适应期，在此阶段测量患者的血压、肾功能、血尿与蛋白尿值，维持标准治疗不变。第二阶段32周的治疗期，在标准治疗的基础上，患者会每4周接受一次600mg的cemdisiran或安慰剂注射。第三阶段为52周的开放标签拓展（OLE）期，进一步评估cemdisiran的长期安全性与临床活性，在此阶段所有患者会接受cemdisiran与标准治疗的组合治疗。研究的主要终点是第32周时，24小时尿蛋白肌酐比值（UPCR）与基线相比变化的百分比。次要终点包括蛋白尿、血尿的变化、部分临床缓解的患者百分比和不良事件的发生频率。

新数据显示，cemdisiran组患者的24小时尿液总蛋白水平下降了36%（90% CI：-6-62）。与安慰剂组相比，cemdisiran组患者24小时UPCR值减少50%以上的患者比率分别为32%；最早可在第8周时在患者中观察到初步疗效。在32周时， cemdisiran组的点时间UPCR（spot UPCR）自基线下降了46%。在安全性上，没有患者因不良反应终止治疗，没有发生与药物相关的严重或重度不良反应。

关于Cemdisiran

Cemdisiran是RNAi 治疗药物，针对补体途径的末端补体成分 5 (C5)，与 N-乙酰半乳糖胺(GalNAc)配体结合，可用于治疗补体介导的疾病。在皮下给予 cemdisiran 后，GalNAc 配体部分与肝细胞上表达的去唾液酸糖蛋白受体 (ASGPR) 特异性结合并被其吸收。在细胞内，siRNA 与 C5 mRNA 结合，从而抑制 C5 蛋白的翻译和表达，补体系统作为宿主防御的保护机制在免疫中发挥核心作用，但其失调会导致多种人类疾病出现危及生命的并发症，包括阵发性睡眠性血红蛋白尿 (PNH)、非典型溶血性尿毒症综合征 (aHUS)、重症肌无力、视神经脊髓炎和膜性肾病等。

2022年6月，Alnylam公布了cemdisiran对成人免疫球蛋白A肾病（IgAN）患者II临床试验结果。该2期试验是一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心研究，旨在评估cemdisiran对成人IgAN患者的疗效和安全性。主要终点是第 32 周时 24 小时尿蛋白与肌酐比值从基线的百分比变化；次要终点包括蛋白尿的额外测量、血尿的变化、部分临床缓解的患者百分比和不良事件的频率。结果显示研究达到主要终点，24 小时尿蛋白肌酐比平均降低 37%,次要终点的结果达到治疗指标，且无药物相关不良反应事件发生。

关于IgA肾病

IgA肾病是一种渐进式的肾脏自身免疫疾病，该疾病的发病机制尚不明确，但目前的生化检测显示患者体内异常糖基化的免疫球蛋白A1（IgA1）过度生成，并引起相应免疫通路的激活，积聚在肾脏中造成肾脏的损伤与功能丧失。患者在疾病早期症状不明显，随着疾病进展可出现从血尿或蛋白尿到肾损伤引起的严重高血压，有超过50%的病患可能最终发展至肾脏疾病末期（ESRD）而需要进行透析或肾脏移植。据统计，美国患病人数约为12-15万人，中国患病人数约为500万人，患者群体庞大。

IgA肾病常用治疗包括支持性疗法，以及经获益-风险比评估后使用的全身性糖皮质激素、免疫抑制剂等。这些治疗方法副作用显著，包括全身性糖皮质激素治疗后导致的严重感染，心血管和代谢异常，骨质疏松和骨坏死等。因此，该领域存在较大的未满足临床需求。

2022年7月，欧盟委员会（EC）有条件批准Calliditas的产品Kinpeygo上市，用于治疗患有原发性IgAN的成人患者。Kinpeygo的批准是基于关键临床III期试验NeflgArd Part A的疗效与安全性数据。患者经过9个月治疗后，数据分析结果显示，使用Kinpeygo的患者的蛋白尿相比基线下降34%，而安慰剂组只有5%，两者具有统计上显著的差异；此外，用药组患者肾小球滤过率保持稳定，无严重不良反应发生。目前，该临床试验的Part B正在进行中。云顶新耀拥有Kinpeygo在大中华地区的开发和商业化独家权利，已在中国完成了临床III期试验Part A，Part B正在进行中。

关于RNAi

RNAi 药物隶属于小核酸药物，其作用机理是长双链RNA被剪切为短双链RNA 后，与蛋白质结合形成 siRNA 诱导干扰复合体（RISC）， 短链RNA 的正义链降解后， RISC 再与特定mRNA 结合， 使mRNA降解，最终沉默相应基因的表达。目前已知具有RNAi作用的RNA主要包括：siRNA、miRNA 和 piRNA等。

目前，全球已上市5款RNAi 药物，均由Alnylam开发，2021年销量超过4.5亿美元。

以RNAi和ASO为代表的的小核酸药物，在商业上取得了一定的成功。根据弗若斯特沙利文数据，小核酸药物全球市场规模从 2016 年 0.1 亿美元已增长至2021 年 32.5 亿美元，年复合增长率高达 217.8%。未来随着临床阶段小核酸药物的不断上市，尤其是针对患者群体较大的适应症药物， 将进一步驱动市场快速发展。

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