“致衰凶手”氧化效应竟还能延寿！活性氧，你到底是敌是友？

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切好的水果在空气流通处数十分钟就会变色皱缩，随年龄增长我们的眼角和鬓角处开始浮现细小的鱼尾纹，也称氧化纹。氧化就这样伴随着年岁的脚步，悄无声息的在我们周边和身上留下不可磨灭的衰老印记。

50年代初期，老年学家Denham Harman就发现氧化还原信号传递的产物活性氧（ROS，reactive oxygen species），可对大分子造成氧化损伤并引发细胞衰老，从此将ROS视为造成氧化事件的罪魁祸首，并首次提出“衰老的自由基理论”（FRTA）[1]。

然而，近年来学界却发现ROS还可以通过引起机体的氧化防御机制，激发信号传导能力，提高细胞活性，从而发挥延长寿命的双重功能[2]。ROS，到底是敌是友？

线粒体进行正常呼吸作用的时候，会通过电子传递体系将吸入的分子氧(O2)进行还原，并产生能量，其中，就有1%-2%的产物会被转化为超氧阴离子自由基（O2-）[3]。然而O2-在体内的结构状态非常不稳定，因此易在超氧化物歧化酶(SOD)的作用下，被快速分解为毒性较小的H2O2[3]。

此外，H2O2还会在过氧化酶和Fe2+的进一步催化还原作用中，产生单线态氧（1O2）、臭氧（O3）和羟自由基（OH-）等化学反应活性极高的氧化负面产物，共同组成ROS大军[3]。

图：ROS的产生

难道说，我们无时无刻都活在过氧化的环境中，经受着ROS的摧残？其实不然，在正常的生理状态下，细胞进行呼吸作用产生的各种ROS产物，可以被过氧化酶进行针对性清除，使ROS的产生和消耗处于一个动态平衡的状态，维持机体的健康长寿[4]。

然而当我们年龄增加，或遭到免疫和炎性损伤时，这种内源性或外源性的刺激开始打破ROS在机体内的动态平衡[5]：

No.1

ROS的氧化损伤

ROS大军实在是“所向披靡”，可对所有生物大分子（脂质、蛋白质、核酸和碳水化合物）都进行氧化作用的输出，发生连锁氧化反应[6]。氧化所造成的损伤进而破坏蛋白质的结构和功能，翻译和DNA转录过程均受到影响，降低细胞的活性和代谢能力，导致细胞衰老[5]。

图：ROS造成的氧化损伤过程

而衰老的细胞会通过释放炎性因子，降低正常细胞的免疫和代谢功能，影响线粒体稳态，进而产生更多的ROS，ROS再去促进细胞的衰老，真真形成了恶性循环[7]。

No.2

过氧化酶前来应战

面对来势汹汹的ROS大军，炎症细胞和内皮细胞不甘示弱，积极派出可抑制活性氧生成（SOD、CAT、GSHpx和金属螯合剂等）和中和活性氧（维生素C、维生素E、酚类化合物等）的抗氧化剂前来应战[8]。它们共同组成了自由基防御体系，保护机体免受ROS的攻击和破坏，防止细胞凋亡[8]。

图：过氧化酶对ROS的清除

No.1

ROS自述：条条大路通衰老

在“衰老的自由基理论”问世的70年间，随着分子生物学、细胞生物学等学科的发展壮大，学界通过研究ROS对不同生物体的氧化损伤影响，发现ROS可通过两个主要途径直接促进细胞功能衰退而导致细胞衰老：

ROS直接调节氧化还原敏感基因在细胞内信号和通路的表达[3]

ROS使线粒体受到氧化损伤，降低生物能量代谢水平，引起呼吸功能受损[3]

No.2

ROS对人体的各种迫害

除模式动物外，在人体中也检测到了过量ROS对信号传导、通路表达、免疫能力和蛋白质合成等途径的危害，因此，派派也为大家详细列举出几种有代表性的组织器官，且看发生在它们之上的特异性氧化衰老：

大脑：

ROS使大脑中谷氨酸介导的兴奋性突触传递减少，并且与谷氨酸受体（AMPA和NMDA亚型）进行结合，导致学习和记忆效率低下，并发生认知改变[14]。

眼睛：

随年龄的增长，视网膜色素上皮细胞(RPE)通过对氧气的吸收，发生过氧化反应，产生大量老化色素脂褐质，增加RPE衰老风险[15]

骨骼肌：

ROS干扰骨骼肌细胞中蛋白质的合成，增加疾病调节因子myomiRs的表达，促进骨骼肌细胞凋亡[16]。

肾脏：

ROS的增加导致肾脏中促炎信号通路NF-κB和NRF2的表达提高，降低转化生长因子TGF-β的表达，肾细胞内产生炎性因子，引发肾脏出现炎症反应[17]。

心血管：

肥大细胞在ROS的刺激作用下，会增加蛋白质合成能力，从而刺激肥大相关基因erg-1、c-fos的表达，激活促炎信号通路NF-kB、细胞外信号调节激酶ERK1/2和信号传递通路MAPK等途径，并增加血管紧张素含量，导致收缩功能障碍[18]

感官：

血液中的大量ROS（H2O2、HOCl/OCl-、•OH）使听觉细胞受到氧化应激，产生听觉功能障碍[19]。

然而，世间没有纯粹的对与错、善与恶。这不，在近年来的研究中发现，ROS似乎没有传言中的无恶不作，反而低剂量的ROS可作为细胞的一针“兴奋剂”，引起细胞信号传导，将有效信息通过线粒体传递到其他细胞区室，以提高生理性免疫与代谢功能或降低机体的病理性变化，从而促进细胞的健康和长寿[3]。

而且，低剂量ROS的延寿作用存在于诸多途径中：

刺激长寿相关信号通路

低含量的ROS可通过“线粒体兴奋”效应，提高细胞中抗氧化防御系统活性，使生长因子IGF-1的表达得到上调，并提高转录激活因子Atf1的表达，增加细胞活性，并延长细胞健康寿命[20]。

增加端粒长度

对细胞进行低含量ROS的应激刺激，可诱导提高过氧化酶活性，有效清除细胞内原本存在的大量ROS，并加速清理老化的细胞。而影响端粒伸长的ROS含量减少了，威胁端粒长度的一大敌人的消失，使端粒维持长度的能力得到增强，达到延寿效果[21]。

诱导热量限制

长期进行低含量ROS的诱导，会降低细胞正常的呼吸效率，导致细胞进入一种较为静止的、限制热量的生物状态，营养物质代谢和蛋白质合成速率随之降低，从而提高细胞抗衰能力[22]。

曾经被冠以“致衰凶手”头衔的ROS，在各方学者的实验辩护之下，虽然没能成功洗脱罪名，但也终于能让世人了解到它善良（延寿）的一面。然而，对于不同年龄段、不同身体素质的人群来说，机体内何种浓度的ROS才是处于可达到延寿效果的有效范围，目前还未得到全面了解。

这也不禁让我们大胆猜想，如果在坚持抗氧化的同时，再进行低浓度ROS的刺激作用，是否能达到更优异高效的细胞抗衰成果？将ROS适当地化敌为友，为我们所用，岂不为一桩抗衰美事！或许日后会有相关的综合性研究，我们也不妨拭目以待。

参考文献

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[20]Hwang, J. H., Chen, J. C., Hsu, C. J., Yang, W. S., & Liu, T. C. (2012b). Plasma reactive oxygen species levels are correlated with severity of age-related hearing impairment in humans. Neurobiology of Aging, 33(9), 1920–1926. https://doi.org/10.1016/j.neurobiolaging.2011.10.012

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