Nat. Commun.：有机光氧化还原去芳化官能团化实现多环芳烃选择性骨架编辑

导读

近日，亚利桑那大学王卫（Wang Wei）、欧柏林学院Chen Shuming与加州大学洛杉矶分校Kendall N. Houk团队共同报道了一种通用的有机光氧化还原催化策略，可实现多环芳烃（如喹啉、异喹啉、喹喔啉、萘、蒽和菲）的化学和区域选择性去芳构化官能团化反应。机理研究表明，氢原子转移（HAT）试剂的引入，有助于去芳构化的过程。

正文

（图片来源：Nat. Commun.）

含有去芳构化稠环芳烃的多环骨架广泛存在于各类天然产物、药物和生物活性分子中（Fig. 1a）。由于此类化合物的合成常需使用预官能团化的底物和多步反应，从而导致其合成具有挑战。

化学和区域选择性的问题，也增加了非活化稠合芳烃（如喹啉和萘）的去芳构化官能团化反应的难度。由于吡啶的缺电子性质和Lewis酸络合的协助，稠合芳烃中吡啶单元的选择性去芳构化是可行的。另一方面，稠合芳烃中苯基单元的选择性去芳构化更具挑战性。2021年，Brown、Houk和Glorius团队共同报道了通过能量转移和Lewis酸活化实现喹啉和烯烃之间的光化学[4+2]环加成反应（Fig. 1b）。同时，Sarlah等课题组在对萘的去芳构化反应研究中，采用了类似的由能量转移引发的[4+2]环加成策略（Fig. 1c）。

作者认为，使用光氧化还原策略可选择性地将喹啉、异喹啉、喹喔啉、萘和其它稠合芳烃中的苯基单元进行去芳构化反应。在已报道的光氧化还原过程中，自由基选择性地加成到喹啉中的吡啶环上，并且不加选择地加成到萘中的苯环上。与Sarlah课题组所开发的[4+2]环加成策略相比（区域选择性主要受空间效应控制），作者利用苯环的相对电子丰富度来实现选择性去芳构化官能团化反应（Fig. 1d）。喹啉的光催化促进单电子转移（SET）氧化会生成自由基阳离子I，其中正电荷主要位于苯环上。其次，亲核试剂选择性地加成到中间体I中生成自由基II。目前，化学家们已成功利用光氧化还原催化或电光化学条件，通过使用亲核试剂直接实现了芳烃的C(sp2)-H官能团化反应。然而，作者采用了一种活化的氢原子转移（HAT）剂来捕获自由基II，可获得去芳构化官能团化的产物。

（图片来源：Nat. Commun.）

首先，作者以6-甲氧基喹啉1a与吡唑2a作为模型底物，进行了相关去芳构化官能团化反应条件的筛选（Table 1）。当以Mes-Acr2作为光催化剂，Ph3SiSH作为HAT试剂，DCM作为溶剂，在40 W蓝色LEDs辐射下室温反应48 h，可以81%的收率得到产物3a。

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在获得上述最佳反应条件后，作者首先对喹啉、异喹啉、喹喔啉和吡唑底物范围进行了扩展（Fig. 2）。首先，一系列不同取代的吡唑衍生物，均可与6-甲氧基喹啉1a顺利反应，获得相应的产物3a-3p，收率为25-76%。同时，烷基胺也可与1a顺利反应，获得相应的产物3q-3r，收率为35-40%。其次，芳基上具有不同取代的6-甲氧基喹啉、7-甲氧基喹啉衍生物、6-烷氧基取代的喹啉衍生物、异喹啉衍生物以及喹喔啉衍生物，均可顺利与吡唑2a顺利反应，获得相应的产物3s-3ar，收率为22-85%。此外，该策略还可用于一些药物分子的后期衍生化实验，获得相应的产物3as-3bb，收率为27-79%。值得注意的是，该反应具有反应条件温和、化学和区域选择性高、实用性高以及官能团兼容性良好等特点。

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紧接着，作者对稠合芳烃的底物范围进行了扩展（Fig. 3）。首先，一系列不同取代的萘衍生物，均可与吡唑2a顺利反应，获得相应的产物3bc-3bn，收率为31-64%（Fig. 3a）。其次，简单的蒽和菲以及6-甲氧基菲，也是合适的底物，获得相应的产物3bo-3bq，收率为73-87%。此外，三氟甲磺酰胺、咪唑以及一系列不同取代的羧酸衍生物，均可与菲顺利反应，获得相应的产物3br-3cf，收率为25-89%（Fig. 3b）。

随后，作者对反应的实用性进行了研究。首先，1b与吡唑2a在标准条件下反应时，可以73%的收率获得产物3ae。若通过流动化学体系，可将反应时间减少至3 h，且不影响反应的收率。3ae经进一步的脱保护后，可获得相应的醇化合物3cg（Fig. 3c）。其次，通过该策略可合成JAK抑制剂的中间体3ch（Fig. 3d）和具有神经退行性活性的化合物的中间体3cj（Fig. 3e），并且与文献的工艺相比，具有更低的成本。

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同时，作者对反应机理进行了进一步的研究（Fig. 4）。首先，作者提出了一种合理的催化循环过程（Fig. 4a）。激发态PC+*Mes-Acr2*具有很强的氧化能力，可将1a氧化成自由基阳离子5a。5a可与吡唑反应，生成自由基阳离子6a。6a经去质子化，生成中性自由基7a。7a经HAT过程，则生成去芳构化产物3a。同时，7a若被氧化，则生成芳构化副产物4a。

其次，作者进行了化学选择性的研究（Fig. 4b）。当1a和1c的混合物在标准条件反应时，仅生成了去芳构化产物3a，表明吸电子基抑制了反应。当使用具有相似的氧化电位1a和1e的混合物在标准条件反应时，均可生成相应的去芳构化产物3a和3bc。同样，菲1d也是合适的底物。

紧接着，作者还对HAT试剂的作用进行了研究（Fig. 4c）。当使用具有弱S-H和Se-H键以及相应高氢原子转移率的硫醇和硒醇HAT试剂（PhSH和PhSeH），进行相关的对照实验表明，HAT试剂对于去芳构化产物的收率具有显著的影响，并且质子S-H/Se-H和亲核碳自由基7a之间的极性匹配可能会进一步促进HAT过程。同时，HAT试剂Ph3SiSH还在标准反应条件下通过PC+*(Mes-Acr2*) 介导的氧化，延迟了3a转化回起始原料1a。

此外，作者还对异喹啉参与反应的区域选择性进行了研究（Fig. 4d）。1a反应最初形成了5,8-二氢异喹啉3ap'，然后转化为更稳定的7,8-二氢异喹啉3ap。同时，存在两种可能的生成5,8-二氢异喹啉3ap的途径。当使用2,6-二甲基吡啶（一种用于去芳构化过程的碱）处理3ap'时，未观察到3ap的形成，排除了去质子化/C=C 异构化途径。相反，在光氧化还原反应条件下，通过C=C键的SET氧化、去质子化和HAT过程形成3ap。

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最后，作者进行了相关的计算研究（Fig. 5a）。首先，通过对自由基阳离子5a的Hirshfeld电荷和自旋密度计算表明， C5在5a中具有最高的自旋密度，因此是亲核加成的首选位点（Fig. 5a）。同时，通过对5a和吡唑之间反应的C-N形成过渡态的自由能计算表明，吡唑在C5-位的进攻在动力学上比C8-或C7-至少高3 kcal/mol（Fig. 5b）。随后通过2,6-二甲基吡啶对6a进行放热去质子化，生成中性自由基7a（Fig. 5c）。计算的自由能表明，7a的串联SET氧化和去质子化形成芳基取代产物4a在热力学上更有利。然而，芳构化途径需要氧化剂（例如激发态光催化剂或氧气）。此外，反应性HAT试剂（如Ph3SiSH）的存在可以拦截7a，从而获得去芳构化产物3a，而不是更稳定的芳构化副产物4a（Fig. 5c）。

（图片来源：Nat. Commun.）

总结

亚利桑那大学王卫（Wang Wei）、欧柏林学院Chen Shuming与加州大学洛杉矶分校Kendall N. Houk团队共同报道了一种通用且实用的有机光氧化还原策略，可实现多环芳烃（如喹啉、异喹啉、喹喔啉、萘、蒽和菲）的化学和区域选择性去芳构化官能团化反应。同时，反应性HAT试剂的使用有助于形成去芳构化产物，而不是热力学上更有利的芳构化产物。此外，该策略还可用于多种药物分子的后期衍生化实验，从而进一步证明了反应的实用性。

文献详情：

Peng Ji, Cassondra C. Davies, Feng Gao, Jing Chen, Xiang Meng, Kendall N. Houk, Shuming Chen, Wei Wang. Selective skeletal editing of polycyclic arenes using organophotoredox dearomative functionalization. Nat. Commun. 2022. https://doi.org/10.1038/s41467-022-32201-7