干细胞联合基因疗法，治疗渐冻症I/IIa期试验结果积极

渐冻症，学名为"肌萎缩侧索硬化症"(ALS)，在1869年由JeanMartinCharcot首次确诊。属于世界罕见病，被世界卫生组织列为与艾滋病、癌症、白血病、类风湿等并列的五大绝症之一。

著名物理学家霍金就是此病的患者，他从21岁就被医生诊断出渐冻人症到2018年才去世，经历了55年的时间，是世界渐冻症医学上的奇迹，或被认为是全球患渐冻症后最长寿的人。

渐冻症是一种进行性神经系统疾病，它选择性侵犯脑与脊髓的上、下运动神经元的神经系统变性疾病，具有不可逆、致死性的特征，可导致进行性肌肉萎缩和瘫痪，最后死于吞咽困难和呼吸衰竭。

渐冻症发病年龄越早病情进展越快，中国大约有20万左右的患者。ALS的病因至今不明，20%的病例可能与遗传及基因缺陷有关，另有部分环境因素，如农药污染、重金属中毒等，都可能造成运动神经元损害。

令人痛心的是，由于这种疾病尚无有效药物，大约80%的患者会在发病后5年内死亡。至今为止，ALS的临床和病理特征逐步被阐明，但医学界一直无法彻底揭开其发病原因和机制，更没有找到有效的药物来阻断疾病的发展。

渐冻症主要的治疗方式包括药物和支持治疗，目前仅有2款药品被FDA仅批准用于渐冻症的治疗，分别是利鲁唑（riluzole）和依达拉奉（edaravone）。两者能减缓疾病的进展，却不能逆转疾病，无法实现治愈。因此探寻其它有效治疗方法尤为重要。

近年来，随着干细胞疗法研究的兴起，科学家也开始使用干细胞疗法对渐冻症进行干预与研究，已取得了较大进展。

2022年9月5日，美国西达赛奈医学中心的 Clive Svendsen 等人在国际顶尖医学期刊 Nature Medicine 上发表的一篇论文显示，Cedars-Sinai研究中心的科学家使用支持细胞（support cells）和一种可以通过血脑屏障递送的保护性蛋白质，开发了一种联合干细胞和基因疗法的研究性疗法，可以潜在地保护ALS患者脊髓中患病的运动神经元，为ALS患者带来了福音。

该研究的通讯作者 Clive Svendsen 教授表示，使用干细胞来将 GDNF 蛋白递送到大脑或脊髓是一种有效方法，这项研究证实了基因工程干细胞可以安全移植到人类脊髓中。而且一次移植，这些细胞可以存活并表达 GDNF 蛋白超过三年时间，进而可持续发挥保护运动神经元的作用。

2013年，霍金（左）参观Clive Svendsen（右）实验室

星形胶质细胞已被证明可以支持神经元功能，但在ALS中可能存在缺陷，并导致运动神经元死亡。研究表明，健康的星形胶质细胞可以保护患病的运动神经元。因此，通过移植恢复健康的星形胶质细胞可以减轻运动神经元的损伤，延缓ALS疾病的进展。

胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）是多巴胺和运动神经元的有效生长因子，但是，GDNF 无法穿过血脑屏障。之前治疗帕金森病的临床试验证实了 GDNF 的脑实质内给药的安全性。然而，在皮下或鞘内注射给药的渐冻症治疗试验中，GDNF 在血浆中的半衰期很短，因此对大脑和脊髓的渗透率很低，难以发挥治疗作用。

Clive N. Svendsen 团队希望将星形胶质细胞疗法与将 GDNF 直接地送达脊髓相结合，用来进行细胞和体外基因治疗，从而保护垂死的运动神经元。

于是研究团队进行了首次干细胞联合体外基因治疗的渐冻症人体临床试验。这项为期12个月的1/2a期临床试验共有18名渐冻症患者参与，按剂量递增的方式向患者的单侧腰部脊髓中移植 CNS10-NPC-GDNF。

该论文的共同第一作者 Pablo Avalos 博士表示，胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）自身无法通过血脑屏障来发挥作用，而用神经祖细胞来表达并释放 GDNF 是一种新的方法，可以将 GDNF 递送到所需的位置来发挥保护运动神经元的作用。实际上，这些细胞本身和 GDNF 能够双管齐下，发挥保护运动神经元的作用。

这项1/2a期临床试验的主要目标是确保将释放GDNF的细胞递送到脊髓中而不产生任何安全问题或影响腿部功能。

由于ALS患者通常以相似的速度失去双腿的力量，研究人员将干细胞基因产物移植到脊髓的一侧，以便对双腿的治疗效果进行直接比较。他们开发了一种新型注射装置，可以将干细胞基因产物安全地输送到患者的脊髓中。

移植后，患者被随访一年，以便检测腿部力量。结果显示，与未经治疗的腿部相比，细胞移植对治疗腿部肌肉力量没有负面影响。

数据显示，18名接受新方法治疗的患者中，没有一人在移植后出现严重的副作用。

研究团队还表示，接下来将很快开始针对更多渐冻症患者的新的临床试验，将招募更多早期渐冻症患者，以观察这种治疗方法对疾病进展的影响。

综上所述

渐冻症是一种慢性神经元性疾病，发病原因不明，尚无法治愈，但积极治疗可以延缓病程，让患者尽量长时间地获得更高质量生存。研究人员开发出的干细胞和基因联合疗法，对渐冻症在理论上可以起到延缓病程的效果。这种干细胞产品可移植到人的脊髓，细胞可产生一种促进运动神经元存活的蛋白质。虽然还无法从根本上改变患者逐渐被封冻的神经系统，但也是种保持神经元活力的尝试。目前的试验主要为验证疗法的安全性，以证实对患者没有负面影响。