PROTAC之后，PHICS来了！默沙东、礼来齐押注，新锐融资7500万美元

9月8日，磷酸化诱导嵌合小分子药物（PHICS）先驱Photys Therapeutics宣布完成7500万美元A轮融资。本轮融资由MPM Capital领投，制药巨头默沙东（Merck & Co）、礼来等公司参投。Photys Therapeutics由Longwood Fund、来自布列根和妇女医院和博德研究所的Amit Choudhary博士于2021年成立。

来源：Photys Therapeutics官网

很多生物技术公司都直接来源于大学科研人员的论文成果。Longwood Fund成立Photys Therapeutics的原因是想知道异质双功能分子除了用于蛋白降解和蛋白稳定，还有多大的想象空间。Longwood Fund负责人兼Photys联合创始人Lizzie Ngo在寻找异质双功能分子在蛋白质降解之外的其他用途时，发现了一篇博德研究所Amit Choudhary实验团队的论文。

来源：Journal of the American Chemical Society

这篇论文中描述的PHICS与蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）类似，同样是基于诱导接近发挥作用的。与PROTAC不同的是，PHICS由连接基团将激酶配体（而不是PROTAC中的E3连接酶配体）与靶蛋白配体连接，通过提高特定激酶对靶蛋白的磷酸化作用，修复已经失控或无法正常工作的蛋白从而满足部分疾病的治疗需求。90000000

来源：Photys Therapeutics、Journal of the American Chemical Society

Photys 联合创始人兼首席科学官Edward Holson 博士表示：“目前，许多嵌合双功能分子聚焦于蛋白降解，限制了这类分子可作用的疾病范围。Photys拓宽其功能范围，以PHICS招募激酶诱导靶蛋白磷酸化，这一过程是一种重要的翻译后修饰，可以调控很多蛋白功能，包括激活、稳定、定位、转运、降解和灭活。”

该公司CEO Brian Fenton评论认为：“激酶的基础生物学已广为人知，多年的药物筛选涌现出很多强有力的激酶结合剂。我们的方法建立在此基础上，利用激酶的多功能性来治疗肿瘤和其他关键的免疫、代谢和罕见疾病。”

今年5月，Amit Choudhary团队在Angewandte Chemie International Edition杂志上更新了最新研究成果，初步证明了这项技术用于治疗肿瘤的潜力。

来源：Angewandte Chemie International Edition

蛋白激酶C（PKC）可调节细胞膜蛋白的磷酸化，通过PKC蛋白C1结构域锚定到细胞膜上发挥磷酸化作用。PKC蛋白的C1结构域配体通常由一个与C1结构域相互作用的极性位点和一个与膜结合的疏水性尾巴组成。基于这种结构设计的PHICS分子无法实现PKC蛋白对细胞质新底物的磷酸化作用。

在这项研究中，研究人员将连接基团替换为极性基团，预期可以解决此前合成的PHICS分子锚定于细胞膜，从而导致在细胞环境中性能一般的问题。同时，研究团队还优化了合成步骤，提高产率。为了验证这种作用模式的通用性，研究人员制备了靶向BRD4、BTK、BCR-ABL、FKBP12的多种PHICS分子，分别验证其诱导靶蛋白磷酸化的能力。不同的PHICS分子可以有效诱导靶蛋白降解。其中，诱导BCR-ABL发生磷酸化的PHICS6分子显著抑制了肿瘤细胞生长，EC50达2.6 μM，具有一定的成药潜力。

参考资料：

[1]https://www.photys.com/

[2]https://endpts.com/going-beyond-protein-degradation-a-new-broad-startup-kicks-into-gear-to-fix-protein-functionality/

[3]Veronika M. Shoba et al. Synthetic Reprogramming of Kinases Expands Cellular Activities of

Proteins. Angewandte Chemie International Edition. 2022.