Science：无往不利的杂环编辑之吲哚

导读

与主要集中于碳氢官能团化的后期转化相比，直接编辑前体化合物核心骨架的可靠策略仍然非常稀少。苏黎世联邦理工学院Bill Morandi课题组报道了通过氨基甲酸铵和高价碘生成的氮宾物种实现了氮原子对吲哚骨架的插入，通过分子编辑的方式得到了相应的N,N-杂环。这种官能团兼容性高的方法在一些药物的后期修饰与转化中有着极高的应用前景。

正文

后期官能团化修饰的方法可以使简单常见的结构通过一步反应发生翻天覆地的变化，省去了从头合成的资源和时间。开发大量的、通用的、后期C-H功能化策略来修饰目标分子是设计这一转变的核心原则。相比之下，可以直接修改分子基础核心骨架的方法就不那么常见。考虑到芳香族碳基骨架中C-C键断裂的固有惰性，对于芳环的单原子插入反应已被证明是极具挑战性。鉴于氮原子普遍存在于生物活性分子中，氮原子的插入反应具有特殊的意义。虽然在分子骨架中删除氮原子的方法已有报道，但插入单个氮原子的方法仍然受到限制。除了经典的Beckmann重排外，这些方法目前要么局限于自然界中不常见的结构 (例如茚和2-芳基吲哚)，要么官能团兼容性差，阻碍了它们在后期官能团化中的应用。

吲哚是药物化学化合物和天然产物中最广泛的含氮杂环，因此是开发后期骨架编辑反应的理想底物。将一个氮原子直接插入吲哚骨架中可以直接得到N,N-杂环，而不改变起始吲哚上的其他结构。吲哚转化为这样的生物等位结构，在药物化学库中不常见，但在现代药物发现中被广泛认为是特权的药效团，可能对后期多样化领域产生变革性的影响，促进候选药物的发现和优化。

作者报道了一种将氮原子插入吲哚得到N,N-杂环的方法。根据母体吲哚结构取代的区别，可以选择性地得到喹唑啉或喹唑啉。该反应官能团兼容范围广，大量的天然产物和商业药物可以转化为它们相应的生物等位结构类似物。

为了将吲哚转化为相应的N,N-杂环，作者选择商业易得的高价碘和氮源获得的原位生成的氮宾为氮原子贡体。此前这类试剂已被用于氮删除反应而不是插入。在作者的设计中，首先会通过[2+1]环加成反应得到氮丙啶中间体。随后发生碘苯的消除和芳构化，从而扩环得到N,N-杂环的产物。

图1. 研究背景及机理设计（图片来源：Science）

反应设计中的一个关键挑战是不受保护的吲哚氮的固有反应性。它可以直接与亲电的氮宾物种反应产生一种不稳定的重氮中间体，最终可能会导致碳骨架的分解。因此，作者在氮原子上引入保护基，通过其抑制氮反应性和易离去的双重作用解决了以上问题。对多种保护基团进行初步研究后，作者发现带有硅基和其它常用保护基（如：叔丁氧羰基、乙酰基和甲基）的吲哚均可顺利获得所需产物喹唑啉，其中TBS保护的吲哚反应效果最佳。对反应条件进一步优化后，作者发现PFIA和氨基甲酸铵是最佳的反应组合，能以83%的收率获得产物8a。

图2. 反应条件优化与筛选（图片来源：Science）

在最优条件下，作者进行了底物拓展，结果显示不同位置和电性基团（如：卤素（8b-8f）、酯基（8g-8h）、氰基（8i、8j）、砜（8k）、羧基（8l）、醚（8m-8o、8q-8r）、硅醚（8p）、未保护哌啶（8s）、缩醛和伯、仲、叔醇（8t-8w）甚至杂芳环（如：吡啶（8y）、苯并呋喃（8z））取代的吲哚底物均可兼容该反应，以中等至较好的收率获得相应的喹唑啉产物。带有五元（9a）或六元（9b）环稠合的2,3-二取代TBS-吲哚底物能以良好至优异的收率获得相应的喹喔啉产物（10a、10b），而七元环稠合的吲哚底物（9c）则是重排为喹唑啉类骨架，但由于固有的环应变，活性中间体被亲核溶剂进攻得到相应的甲醇加合物（10c），X-射线衍射分析也证实了这一结果。最后，作者还对9a的反应过程进行了DFT计算，结果显示喹喔啉产物的重排很可能是受热力学控制的。

图3. 底物拓展（图片来源：Science）

为了展示该方法的应用前景，作者进行了一系列含吲哚环底物的转化：1）受保护的色氨酸可以8 mmol规模反应并以良好的收率获得含喹唑啉骨架的非天然氨基酸；2）神经激素褪黑素和β-肾上腺素受体拮抗剂吲哚洛尔可以经过修饰获得相应的喹唑啉；3）含有α, β-不饱和酰胺的N-阿魏羟色胺骨架以81%收率转化为喹唑啉衍生物；4）生物活性分子匹普利宁衍生物以及brevianamide F的类似物均能实现这一转化，并得到相应的喹唑啉衍生物；5）三环tryptoline-3-羧酸和1,2,3,4-四氢-7-苄氧基环戊二烯并[b]吲哚-3-乙酸也能成功地转化为相应的喹唑啉产物。

图4. 反应应用（图片来源：Science）

总结

Bill Morandi课题组利用氨基甲酸铵和高价碘试剂生成的氮宾成功实现了对吲哚骨架的氮原子插入，大大丰富了分子编辑与后期修饰领域的成就，获得了一系列喹唑啉或喹唑啉等生物电子等排体。该方法具有条件温和、官能团耐受性好，并且对生物活性分子的后期骨架修饰也有很好的效果，具有很高的应用前景。

文献详情：

Julia C. Reisenbauer, Ori Green, Allegra Franchino, Patrick Finkelstein, Bill Morandi. Late-stage diversification of indole skeletons through nitrogen atom insertion. Science, 2022, 377, 1104-1109, DOI: 10.1126/science.add1383