《柳叶刀-肿瘤学》发表“广谱抗癌药”最新研究数据，10多种肿瘤都能持久缓解！

▎药明康德内容团队编辑

在癌症的诸多驱动基因中，RET融合是近年来新发现的又一个重要的靶点。RET融合是指RET基因断裂再与其他基因（伴侣基因）形成一个新的融合基因，多发生于非小细胞肺癌（NSCLC）以及甲状腺癌等恶性肿瘤中。此外，RET原癌基因也与多种类型恶性肿瘤的发生密切相关。值得关注的是，罹患RET基因变异型的癌症患者通常发生脑转移的可能性要相对更高。

2022年9月12日，《柳叶刀-肿瘤学》发表了1/2期LIBRETTO-001试验的最新结果。研究探索了高选择性RET抑制剂selpercatinib在多达14种不同类型肿瘤中的治疗作用。分析结果显示，selpercatinib不仅耐受性良好，且对于多种不同类型的肿瘤均能带来持久的临床客观缓解！

截图来源：The Lancet Oncology

LIBRETTO-001试验为一项标签开放、篮式试验（Basket trial），旨在探索selpercatinib在RET基因变异肿瘤患者治疗中的疗效和安全性，研究共纳入806例患者。此前基于这项试验的发表数据，selpercatinib于2020年获得FDA批准用于RET基因变异型NSCLC以及甲状腺癌的治疗。

当前研究筛选了LIBRETTO-001试验中除NSCLC和甲状腺癌外其他类型RET融合阳性肿瘤患者进行分析。纳入的患者在接受系统性治疗过程中/系统性治疗后发生疾病进展，或无可供选择的治疗方案；ECOG体能状态评分为0-2。

统计数据显示，分析共纳入45例不同类型肿瘤（RET融合阳性）患者，其中有4例患者因不符合随访时间标准而从分析中排除。研究中患者中位年龄为53岁，女性占51%。

经诊断，研究中RET融合阳性患者的原发肿瘤分别为：胰腺癌（11例）、结肠癌（10例）、涎腺癌（4例）、未知类型肿瘤（3例）、乳腺癌（2例）、肉瘤（2例）、黄色肉芽肿（2例）、类癌（1例）、卵巢癌（1例）、小肠癌（1例）、胆管癌（1例）、肺癌肉瘤（1例）、直肠神经内分泌肿瘤（1例）以及皮肤癌（1例）等共计14种不同类型种不同类型的肿瘤。其中，胰腺癌和结肠癌患者共占近50%（分别为27%和22%）。

疗效评估的结果显示：当前研究队列中，利用selpercatinib进行靶向治疗，患者客观缓解率（ORR）可达到44%；5%的患者在selpercatinib治疗后肿瘤完全缓解（CR），39%的患者肿瘤部分缓解（PR），34%的患者疾病稳定（SD）。总体而言，患者中位缓解持续时间（DoR）为24.5个月，中位PFS为13.2个月。

▲接受selpercatinib治疗的患者DoR结果（图片来源：参考资料[1]）

值得关注的是，RET融合阳性的胰腺癌和结直肠癌患者，其ORR分别达到了54.5%和20%。此外，观察结果显示，在几乎所有类型的肿瘤中（包括研究中至少入组2例患者的肿瘤类型，以及4种仅入组1例患者的肿瘤类型），selpercatinib治疗均能带来临床缓解。

安全性方面，selpercatinib治疗最常见的≥3级不良事件为高血压（22%）、丙氨酸转氨酶升高（16%）以及天冬氨酸转氨酶升高（13%）。接受治疗的患者约有40%发生不良事件。

论文作者强调，这项研究的结果证明RET抑制剂具有使不同类型肿瘤患者获益的潜力。未来我们有必要对RET基因变异相关的癌症进行更为精准的检测，根据基因检测结果，存在RET融合变异的患者或许可以采用这种靶向药物进行精准治疗。

此外，当前研究结果表明，selpercatinib的治疗疗效与癌症类型、既往治疗史以及RET基因融合的伴侣基因无关，这提示RET融合是一个充满潜力泛癌种治疗靶点。未来实施更为全面的分子筛查策略，对于识别可能从selpercatinib治疗中获益的不同类型的肿瘤患者至关重要。

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参考资料

[1] Vivek Subbiah, et al., Tumour-agnostic efficacy and safety of selpercatinib in patients with RET fusion-positive solid tumours other than lung or thyroid tumours (LIBRETTO-001): a phase 1/2, open-label, basket trial. The Lancet Oncology. DOI: 10.1016/S1470-2045(22)00541-1

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