四川
味觉感知是一个复杂的化学感应过程，苦味感知由 2 型味觉受体 (TAS2Rs) 或 T G 类蛋白偶联受体介导。缺乏实验性受体结构阻碍了了解味觉背后的详细分子机制。
2022年9月15日，上海科技大学华甜及刘志杰共同通讯在Science 在线发表题为“Structural basis for strychnine activation of human bitter taste receptor TAS2R46”的研究论文，该研究报告了TAS2R46 与嵌合 mini-G 蛋白 gustducin 复合，呈强效神经毒素马钱子碱结合形式以及 apo 形式冷冻电子显微镜（cryo-EM）结构。
公开了 TAS2R46 的几个特征，包括与已知 GPCR 相比的不同受体结构、新的“切换开关”、激活相关基序以及与 mini-G 蛋白 gustducin 的预偶联。此外，TAS2R46 的动态细胞外和更静态的细胞内部分表明可能存在不同的配体识别和激活过程。 该研究为进一步探索其他苦味受体及其治疗应用提供了基础。
味觉系统帮助我们避免摄入有害物质。味觉感知是由促味剂与位于舌头和上颚味觉受体细胞表面的受体的物理相互作用引发的 。在人类中，味觉系统唤起五种味觉：甜味、苦味、咸味、酸味和鲜味。在五种味觉模式中，离子通道传递酸味和咸味信号，而苦味、甜味和鲜味由 G 蛋白偶联受体 (GPCR) 介导。
1 型味觉受体 (TAS1R) 家族，归类为 C 类 GPCR，包括三个成员：TAS1R1、TAS1R2 和 TAS1R3，它们结合形成可感知甜味 (TAS1R2+TAS1R3) 和鲜味 (TAS1R1+TAS1R3) 味道的异二聚体。然而，一组独特的 2 型味觉受体 (TAS2Rs) 负责感知苦味。尽管结构多样，TAS1Rs 和 TAS2Rs 共享一个共同的 G 蛋白信号通路，激活异源三聚体 G 蛋白 gustducin。
不同苦味分子激活表达在味蕾上的苦味受体TAS2R46的艺术展示图（Julie Liu绘）
TAS2R 与其他 GPCR 显示低序列同一性 (<20%)，并被归类为单独的 T 类 GPCR 亚家族。TAS2R 识别数千种不同的苦味分子，这些分子具有不同的支架、形状和分子量。在人类中，只有约 25 个 TAS2R 可以覆盖这个广阔的化学感应空间。因此，一些 TAS2R，如 TAS2R46、TAS2R14 和 TAS2R10 ，可以被多种促味剂激活。相比之下，其他受体亚型更具配体选择性。
此外，TAS2Rs 不仅分布在口腔中，还分布在口外组织中，包括上呼吸道和下呼吸道、肠道、脂肪组织、脑、心脏和免疫细胞。这些异位苦味受体参与多种生理过程，并与不同的疾病有关。例如，TAS2R46 和 TAS2R38 在人气道上皮细胞的运动纤毛上表达，并被认为是哮喘治疗的推定靶标。
由于它们与许多疾病的关联，TAS2Rs 代表了药物干预的有希望的靶标。然而，尚未确定任何味觉受体的实验结构，这是理解信号转导和相关药物发现的关键。在这里，该研究报告了TAS2R46 与嵌合 mini-G 蛋白 gustducin 复合，呈强效神经毒素马钱子碱结合形式以及 apo 形式冷冻电子显微镜（cryo-EM）结构。结合之前的计算建模和诱变研究 ，这些结构揭示了 T 类 GPCR 的分子特征，这是最后一类无结构的 GPCR，有助于更深入地了解苦味感知和信号传导背后的生物学。
研究团队（左至右：刘志杰、胥维秀、华甜）
上海科技大学生命科学与技术学院2019级研究生胥维秀为该论文的第一作者；上海科技大学大道书院院长、iHuman 研究所执行所长、生命科学与技术学院教授刘志杰，iHuman 研究所研究员、生命科学与技术学院助理教授华甜为共同通讯作者。上海科技大学为该论文的第一完成单位。
参考消息：
https://www.science.org/doi/10.1126/science.abo1633
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