在争论中前行——2022ESMO肾癌辅助治疗进展速递

前言

近年来，高危肾癌的术后辅助治疗一直是临床研究的热点。2021年ASCO大会公布的KEYNOTE564研究首次证实术后辅助免疫治疗可以改善高危肾癌患者的无复发生存期，为高危肾癌患者辅助治疗的格局带来了新的突破。

今年的ESMO大会相继公布了三项肾癌术后辅助免疫治疗的大型III期临床研究初步结果，包括纳武利尤单抗＋伊匹木单抗（NIVO＋IPI）双免辅助治疗的CheckMate 914研究、阿替利珠单抗辅助治疗的IMmotion010研究以及纳武利尤单抗围术期治疗的PROSPER研究，这三项研究无疑是本届ESMO大会肾癌领域最大的焦点。本文将就这三项LBA进行详细介绍和点评。

专家简介

范欣荣 教授

• 北京协和医院泌尿外科副主任医师

• 中华医学会泌尿外科分会国际交流委员会委员

• 中国临床肿瘤学会尿路上皮癌专家委员会委员

• 北京医学会肿瘤学分会泌尿系肿瘤学组委员

• Uptodate学术顾问

• 国家卫健委泌尿系统肿瘤规范化诊治县域项目专家组成员

• 在国内外发表论文20余篇

• 参与了中华医学会《泌尿外科疾病诊治指南》的编写，并负责编写：“膀胱癌诊治指南”——“化疗与放疗篇”

• 参与中华医学会《坎贝尔泌尿外科学》的编译及审校

• 参与编写中华医学会《临床诊疗指南•泌尿外科分册》

LBA4

纳武利尤单抗＋伊匹木单抗（NIVO＋IPI）对比安慰剂（PBO）治疗肾切除术后高复发风险的局限性肾细胞癌（RCC）：CheckMate 914试验的结果

CheckMate 914是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期试验，旨在评估纳武利尤单抗（nivolumab）±伊匹木单抗（ipilimumab）对比安慰剂辅助治疗接受根治性或部分肾切除术且有高复发风险的局部肾细胞癌（RCC）患者的疗效和安全性。该研究分为两部分，part A为纳武利尤单抗+伊匹木单抗 vs安慰剂，part B为纳武利尤单抗+伊匹木单抗 vs 纳武利尤单抗 vs 安慰剂。主要研究终点是BICR评估的无病生存期（DFS），次要研究终点包括总生存期（OS）和安全性。本次大会报道了part A的主要结果。

本研究共纳入816名患者（NIVO+IPI组[n=405]、PBO组[n=411]），患者基线情况见下图。中位随访37.0个月（范围，15.4-58.0）。

本研究未达到主要终点，NIVO+IPI组中位DFS未达到，PBO组的中位DFS为50.7个月（HR：0.92；95%CI，0.71-1.19；P=0.5347），24个月DFS率在双免和安慰剂组分别为76.4%和74.0%。DFS亚组分析结果在两组间基本一致，仅存在肉瘤样变患者接受双免治疗DFS获益显著。

在安全性方面，双免治疗组和安慰剂组发生任何级别不良事件（AE）的发生率分别为89%和57%，≥3级治疗相关AE发生率分别为28%和2%，因AE中断治疗比例分别为29%和1%。

LBA66

III期IMmotion010研究：阿替利珠单抗（atezo）对比安慰剂（PBO）作为肾细胞癌（RCC）术后高复发风险患者辅助治疗的疗效和安全性

IMmotion010是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期试验，旨在评估阿替利珠单抗（atezolizumab）对比安慰剂治疗肾切除术后中高危RCC患者的疗效和安全性。主要研究终点是研究者评估的无病生存期（INV-DFS）。

本研究共入组778名患者，患者基线情况见下图。

截止2022年5月3日，中位随访时间为44.7个月。本研究未达到主要研究终点，中位INV-DFS在atezo组和安慰剂组分别为为57.2个月（95%CI：44.6，NE）和49.5个月（47.4，NE）（HR：0.93；95%CI：0.75，1.15；P=0.495）。DFS亚组分析结果在两组间未见显著差异。在PDL1表达≥5%的患者中，DFS在atezo组见获益趋势，但未达统计学意义，仍需进一步探索分析。在次要终点方面，生存数据仍不成熟，中位总生存期（OS）在两组间均未达到。

安全性分析显示，安全性结果与既往研究一致。3/4级不良事件（AE）发生率在atezo和安慰剂组分别为27.2%和21.1%，因AE导致治疗中断在两组间发生率分别为11.5%和2.6%。

研究结论：在ITT人群中，与pbo相比，atezo用于高复发风险RCC患者肾切除术后的辅助治疗未改善临床结局，但具有可控的安全性。

LBA67

PROSPER研究：拟行肾切除术的肾细胞癌（RCC）患者在围手术期应用纳武利尤单抗（nivo）对比观察的III期随机研究

PROSPER研究是一项由美国国家癌症研究所发起的随机、非盲、III期研究，旨在评估与单独手术的标准治疗相比，在围手术期使用纳武利尤单抗（nivo）的疗效与安全性。术后12周内被评估为“无疾病证据”的寡转移患者允许入组。试验组患者于术前接受1个周期nivo新辅助治疗（480mg，IV，q4 weeks），术后继续接受9周期辅助治疗。对照组仅手术，不采用安慰剂。主要研究终点为所有患者的无复发生存期（RFS）。次要研究终点包括肾透明细胞癌患者的RFS、总生存期（OS）和生活质量评估。

2017年2月至2021年6月期间，819名患者被随机分配到围手术期nivo组（n=404）或单纯手术组（n=415）。患者入组及术后特征如下图所示。

中位随访16个月，中期分析结果显示研究主要终点RFS在两组间未有显著差异（HR：0.97；95%CI：[0.74–1.28]；P 1-sided=0.43），两组中位RFS均未达到。亚组分析结果显示，仅pTx or pT1分期亚组接受nivo围手术期治疗获益显著。截至数据分析时OS仍不成熟，但两组之间没有统计学差异（HR：1.48；95%CI：[0.89–2.48]；P 1-sided=0.93）。由于缺乏疗效，该研究被提前终止。

在安全性方面，治疗相关不良事件发生率在试验组和对照组间分别为93%和59%，≥3级不良事件发生率分别为33%和13%，因不良事件中断治疗在试验组发生率为14%。

研究结论：本研究是第一项针对RCC的新辅助免疫治疗III期研究，围手术期应用纳武利尤单抗并未改善高复发风险RCC患者的RFS，安全性与既往纳武利尤单抗研究结果一致。

点评

一直以来，手术是局部晚期肾癌的标准治疗方式，但高危肾细胞癌患者术后仍面临较高复发风险，因此在临床中我们急需寻找有效的药物治疗方案作为手术的有机补充，降低疾病复发风险，延长生存。

在细胞因子和靶向药物治疗时代，仅舒尼替尼用于高危肾癌术后辅助治疗的III期临床研究获得RFS获益，但由于患者生活质量以及长期生存没有获益，并未获得国内外专家的广泛认可，而其它抗血管TKI用于肾癌术后辅助治疗的III期研究均在OS获益上折戟沉沙，并未获得实质性突破。

免疫治疗在晚期肾癌领域的布局一路高歌猛进，数项III期研究正在开展。2021年KEYNOTE564研究中期分析显示帕博利珠单抗组DFS显著获益，成功为免疫治疗在肾癌辅助治疗阶段的应用打响了第一枪，具有里程碑式的意义。其在近期公布的30个月的随访结果显示DFS仍获益显著。2021年11月，FDA批准了帕博利珠单抗用于中高危及M1 NED肾细胞癌（RCC）患者术后的辅助治疗。

但今年ESMO大会公布的三项肾癌辅助免疫治疗的III期研究结果并不尽如人意，未能重复出KEYNOTE564的阳性结果。对于研究结果的差异，大会在针对这三项研究的讨论中提出了几点可能：

1. PD1/PD-L1抑制剂治疗肾癌的疗效差异：IMmotion010研究中，治疗药物选择的是PD-L1抑制剂阿替利珠单抗，而在晚期肾癌一线治疗中采用PD-L1抑制剂联合方案的两项III期研究（IMmotion151，JAVELIN Renal101）均未能获得OS获益，而应用PD1抑制剂的研究均大获成功，这是否提示PD-L1抑制剂在肾癌治疗的效果略逊于PD1抑制剂，而导致IMmotion010研究未能达到DFS获益？

2. 是否纳入M1 NED患者：从研究入组患者来看，CheckMate 914研究未像其它三项研究入组M1 NED患者，而从KEYNOTE564研究结果来看，该亚组较M0患者DFS获益更显著。

3. 双免治疗毒性可能影响患者依从性从而影响疗效：CheckMate 914研究采用双免治疗方案，无疑会在一定程度上增加毒性，试验组仅57%患者完成了完整的治疗周期，这是否会对研究结果产生一定影响也值得深思。

4. 研究设计差异：针对PROSPER研究，疾病分期采用影像学分期，可能会导致有更多低风险患者纳入。而且该研究为开放标签，患者清晰地了解自己所接受的治疗方案，会存在一定偏倚。按照研究规定，接受新辅助治疗组患者如果后期未接受手术治疗，会在D0时自动判定为疾病复发。研究中试验组并非所有患者均接受了手术治疗，而且有部分接受手术治疗的患者会因手术并发症延缓或者未接受纳武利尤单抗辅助治疗。

以上这些因素均会对DFS结果产生一定影响。

这三项LBA的公布使肾癌辅助免疫治疗获益再成谜，矛盾的数据提示该领域仍存在诸多未知，值得进一步分析探索。KEYNOTE564 研究中明确了术后辅助免疫治疗可显著降低疾病复发风险，但目前OS数据仍不成熟，从目前的趋势来看，生存获益改善并不明显，考虑原因可能是病灶切除术后本身即可极大缓解疾病负荷，带来一定生存获益，因此是否需要等待OS结果来决定诊疗方案亦是本届大会争论的热点。从我个人的观点来看，辅助治疗的选择需要从患者获益、安全性问题、成本问题等多维度考量和权衡，为患者提供可靠的药物治疗选择。此外，如何有效筛选出适合接受辅助治疗的优势人群也是未来的研究热点。特殊病理类型筛选、有效的生物标志物预测及更精准的高危风险分层均可能帮助我们实现优势人群的细化。相信随着更多研究证据的产生和临床实践的积累，我们一定可以探索出更科学的辅助治疗方案，为患者带来更多获益。

审校：Uni

排版：Uni

执行：小园