华盛顿大学最新研究：增加大脑NAD+转运蛋白可改善老年肌肉衰退

2021年，《Science》公布的年度十大科学突破里已有7个集中在生命科学领域。从体外胚胎培养到单克隆抗体，再到CRISPR基因编辑疗法，人们在“延续生命，抑制衰老”上的热情正随着技术的进步日益高涨。

7月26日，发表在《Cell Reports》上的一篇文章显示，华盛顿大学医学院在NAD+前体研究上再度取得突破性进展——通过增加小鼠大脑中NAD+前体转运蛋白的丰度（相对含量），显著缓解了老年小鼠随年龄增长导致的肌肉无力、耐力受损与肌肉代谢异常。而它的操刀者正是华盛顿大学医学院教授今井真一郎。

作为最早验证NAD+前体对衰老抑制作用的科学家之一，今井真一郎曾在2019年通过提升NAD+前体在体内的合成能力，成功让老年小鼠剩余寿命延长2.3倍。此次他将研究重点转向转运NAD+前体的蛋白Slc12a8，为从更多角度探索治疗骨骼肌损伤疾病的新方式，实现更好的“肌肉干细胞”治疗提供了另一种可能。

实验中，他将老年小鼠大脑中的NAD+前体转运蛋白丰度增加1倍后，小鼠在最大速度下的跑步距离提高了70%，不仅肌肉力量更高，疲劳感更弱，肌肉对碳水化合物的利用率也显著提升（有利于肌肉能量产生）。

图注：NAD+前体转运蛋白的过度表达改善了与年龄相关的能量消耗、耐力和肌肉力量的降低

为进一步佐证实验结果，他开启了逆向实验。在将年轻和中年小鼠大脑的NAD+前体转运蛋白减少40%后，他发现，小鼠体内的NAD+水平增加也随之受限，跑步距离不仅缩短40%，肌肉力量最大值也比对照组下降20%，而耐力与抗疲劳能力更是同步下滑，与患肌肉减少症的老年小鼠日益趋近。

本次实验得出两点结论：一是NAD+前体转运蛋白确实能在衰老过程中起到维持NAD+水平的作用； 二是增加老年小鼠大脑中这一蛋白的丰度，可恢复与年龄相关的肌肉质量下降、肌肉力量丧失与肌肉代谢异常，缓解肌肉减少症带来的虚弱。

图注：NAD+前体生成的酶的局部给药促进成年小鼠肌肉损伤模型中的肌肉再生

当科学家们逐渐探明该蛋白与肌肉代谢之间的关系时，新的问题也随之而来。今井真一郎教授指出：“尽管我们确定了NAD+前体转运蛋白在调节能量代谢与骨骼肌功能上的关键作用，但目前尚不知道增加这一蛋白的方法，临床转化可能遥遥无期。”

但澳大利亚莫纳什大学的拉特纳亚克博士却对此持积极态度。在其团队于《Nature》上发表的一篇论文显示：直接补充NAD+前体同样能够缓解由转运体损失导致的老年肌肉退化，并增强肌肉力量。拉特纳亚克在将人类版本的、负责NAD+前体生成的酶“NAMPT”移入斑马鱼受创严重的肌肉时，发现同样能够刺激肌肉干细胞再生并恢复其运动能力。目前，NAD+提升技术的第一款成熟型衰老抑制剂瑞维拓已在欧美投入使用，并由巴菲特控股的供应链公司麦克莱恩（McLane）于2019年引入中国。今年5月，哈佛大学、梅奥医学中心联合数家原研药企再度以10亿美元价值收购这一产品，发布了首个同时结合哈佛大学NAD+提升与梅奥医学中心希诺裂（Senolytic，衰老细胞靶向清除）两大衰老抑制技术的瑞维拓4代（Revigorator G4），迅速风靡全球。

虽然基于NAD+提升技术的衰老抑制剂已完成商品化，但以今井真一郎为代表的科学家仍未放弃寻找增加NAD+前体转运蛋白的方法。目前，他已将用基因药物增加大脑中这一蛋白丰度的人体临床实验纳入未来规划，能否按照今井真一郎的设想，从另一个维度实现对肌无力症的对症治疗尚需时间来证明。

（完）