女性癌症患者要留心，治疗不良反应风险更高！

分子靶向治疗和免疫治疗为肿瘤的个体化诊疗带来了新的可选策略。对于晚期肿瘤患者，化疗、靶向、免疫成为三大主要的全身治疗手段。在临床试验探索过程中，研究者往往进行细致的分析，比较治疗药物对不同临床特征患者的疗效差异，其根本目的是为了对患者进行更好的“个性化治疗”。

性别作为基本的人口学因素，自然在考虑范围之内。研究者发现在部分肿瘤类型中，男女患者对治疗的反应存在差异。而除疗效以外，安全性也是药物治疗的一大考量因素，是否也会因为性别而存在差异呢？这一问题较少有人关注。

近期，一项发表在《临床肿瘤学杂志》的研究论文，对这一问题进行了阐述。这一研究利用SWOG肿瘤数据库中，自1989年~2019年期间，共30年间的II期和III期临床试验的安全性数据。

研究共纳入了202项临床试验的2万余名肿瘤（包括胃肠道肿瘤、肺部肿瘤、白血病等）患者的数据，分析患者发生严重不良事件（SAE，3级及以上）的情况。结果如何呢？我们逐个来看。

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整体严重不良事件：女性风险偏高

整体人群中，六成以上（64.6%）患者出现一种或多种严重不良事件。女性较男性严重不良事件的发生风险提高34%（女性：68.6% vs 男性：62.2%）。具体到每种治疗方法，无论接受化疗、靶向还是免疫治疗，女性患者严重不良事件的发生风险都较男性高，而且这一情况在免疫治疗中更为突出（图1）。

图1. 性别与SAE发生率关系的森林图

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症状性和客观严重不良事件，

女性发生风险均增高

不良事件有些具有主观性，如恶心呕吐等胃肠反应，我们称为症状性不良事件。而有些是通过化验得到的，如血常规、肝肾功能等，我们称为客观不良事件。对于这两类不良事件，性别间是否存在差异呢？

这项研究表明，接受化疗、靶向、免疫治疗的整体人群中，女性更容易发生症状性严重不良事件，较男性发生风险增加（女性：33.3% vs 男性：27.9%）；同样，就客观检测到的血液学毒性事件来讲，女性发生风险同样高于男性（女性：45.2% vs 男性：39.1%）；而客观的非血液学毒性，结果同样如此。这提示，接受全身治疗，无论症状性还是客观严重不良事件，女性患者发生率均高于男性患者。

图2. 接受不同全身治疗策略人群SAE发生的性别差异

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接受免疫治疗人群的症状性严重

不良事件，女性发生风险也更高

免疫治疗是新兴的肿瘤疗法，人们对这一治疗不良事件的经验相对较少。因此，研究者对接受免疫治疗人群严重不良事件发生率在男女间的差异，进行了单独分析呈现。其中一类免疫治疗，就是我们常说的免疫检查点抑制剂（ICI），包括PD-1/PD-L1通路抑制剂、CTLA-4抑制剂等等。研究观察到，女性接受免疫检查点抑制剂治疗后发生症状性严重不良事件的风险也高于男性（女性：19.6% vs 男性：13.0%）（图3）。

另一类是免疫调节剂，可以增强人体的细胞免疫或者体液免疫来抵抗肿瘤，如细胞因子。对这类治疗，女性发生症状性严重不良事件的风险同样更高（女性：44.1% vs 男性：33.6%）（图3）。

对无症状性严重不良事件来讲，男女间发生风险没有明显差异。

图3. 接受免疫治疗人群发生SAE的性别差异森林图

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具体到每种严重不良事件类型，

女性发生风险也普遍增加

不良事件的具体类型有很多，如皮肤毒性、血液学毒性、心血管毒性等。研究者对各种毒性的性别间比较，发现女性发生风险也普遍增加。

小结和展望

从这项研究来看，女性肿瘤患者接受全身治疗后发生严重不良事件的风险似乎高于男性。这在一定程度上提示不同性别间存在的差异，可能影响到治疗的安全性。

疗效最大化的同时，使不良事件最小化，是肿瘤治疗追求的目标。只有这样才能在保证肿瘤患者生活质量的前提下，最大化延长患者生存。越来越多的研究证据，丰富了肿瘤治疗的疗效和安全性证据。虽然男女在治疗疗效和安全性方面可能存在差异，但任何肿瘤患者均应遵循规范的随访流程，定期复查，评估疗效和安全性，真正达到个体化治疗的目的。