指南与共识：成年后起病的自身免疫性糖尿病，一文看全其治疗及个体化管理

来源：中国实用内科杂志（ID：zgsynkzz）

作者：杨晓玲1，索南巴吉2，周珂冰3，张静1，张雨薇1

作者单位：1. 四川大学华西医院；2. 林芝市人民医院；3. 四川大学华西口腔医院

本文刊登于《中国实用内科杂志》2022年第42卷第8期指南与共识栏目

基金项目：国家自然科学基金委员会与芬兰科学院合作交流项目（82070660）；四川省区域创新合作项目（20QYCX0100）；四川大学华西医院临床研究孵化项目（2021HXFH009）

DOI：10.19538/j.nk2022080109

引用本文：杨晓玲，索南巴吉，周珂冰，等. 2021年成人隐匿性自身免疫性糖尿病共识解读[J]. 中国实用内科杂志, 2022, 42(8): 647-650.

摘要：成人隐匿性自身免疫性糖尿病（latent autoimmune diabetes in adults，LADA）为成年后起病的自身免疫性糖尿病。2020年8月国际专家小组发布《2020国际专家组共识：成人隐匿性自身免疫性糖尿病的管理》，2021年10月中国专家小组发布《成人隐匿性自身免疫糖尿病诊疗中国专家共识（2021版）》[1]，对LADA的识别、特征、治疗以及个体化管理等内容进行了详细介绍。文章对LADA最新共识进行解读，旨在为临床医师提供诊疗思路，以尽早识别LADA并制定个体化的治疗方案。

关键词：成人隐匿性自身免疫性糖尿病；C肽；谷氨酸脱羧酶抗体

成人隐匿性自身免疫性糖尿病（latentautoimmune diabetes in adults，LADA）是指部分成年糖尿病患者同时具有1型糖尿病（T1DM）和2型糖尿病（T2DM）的特征，在临床上类似于T2DM患者，诊断时不需要胰岛素治疗，但同时具有与T1DM相关的免疫遗传标记，以胰岛β细胞遭受缓慢的自身免疫损害为特征，在所有成人发病型糖尿病患者中占2%~12％，是中国成人自身免疫糖尿病最常见的类型。

2020年8月国际专家小组发布《2020国际专家组共识：成人隐匿性自身免疫性糖尿病的管理》（以下简称2020国际共识）[2]，2021年10月中国专家小组发布《成人隐匿性自身免疫糖尿病诊疗中国专家共识（2021版）》（以下简称2021中国共识）[1]，对LADA的识别、特征、治疗以及个体化管理等内容进行了详细介绍。

1.LADA的识别

2021中国共识[1]总结LADA的特征，包括：（1）发病年龄≥18岁；（2）胰岛自身抗体阳性，或胰岛自身免疫T细胞阳性；（3）诊断糖尿病后至少半年不依赖胰岛素治疗。该共识认为，具备以上3项，便可诊断为LADA。

而2020国际共识[2]将年龄≥30岁作为LADA诊断的截点，并列出了：（1）家族或个人的自身免疫疾病史；（2）代谢综合征的发生率比T2DM低；（3）与T2DM相比，心血管疾病结局无特异性差异；（4）C肽水平下降较T1DM慢；（5）谷氨酸脱羧酶抗体（GADA）阳性是最敏感的标志物，其他自身抗体的敏感性较低；（6）在糖尿病发病初期无需胰岛素治疗。

同时2020国际共识指出，这些标准并不是绝对的，因为LADA在临床表现和代谢上可同时兼具T1DM和T2DM的特征。由于LADA的非胰岛素依赖阶段常超过6个月，在发生酮症而就诊的患者中，可通过依赖胰岛素的模式鉴别酮症起病的经典T1DM和酮症倾向T2DM。

两版共识均推荐GADA作为LADA诊断的首选抗体。2021中国共识建议的初诊表现为T2MD患者诊断LADA的路径为，如果筛查抗体GADA阳性，诊断为LADA；如果GADA阴性，但临床高度疑似LADA，应进一步检测蛋白酪氨酸磷酸酶2抗体（IA-2A）、胰岛细胞抗体（ICA）、锌转运体8抗体（ZnT8A）或跨膜蛋白7（Tspan7A）等胰岛自身抗体，有条件还可进行胰岛抗原特异性T细胞测定。

2.LADA的特征

2.1　遗传学特征LADA在代谢及免疫方面可同时具有T1DM及T2DM的特征但又存在较大的异质性[3]。研究显示，与T2DM抗体阴性的患者相比，LADA患者诊断为糖尿病时年龄更小，体重指数（BMI）更低，且有自身免疫性疾病的个人或家族病史，其胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）和血压较低，血脂异常较少；而与成人发病T1DM相比，LADA代谢综合征的发生率相近或更高。LADA患者的C肽下降速度比T1DM患者慢，而比T2DM患者快，进展为胰岛素缺乏状态的风险主要取决于诊断年龄、自身抗体水平以及是否并存有多个胰岛自身抗体。

T1DM和T2DM的易感基因均参与LADA的发病，尤其是经典T1DM。研究显示，与LADA关联性强的易感基因包括人白细胞抗原（HLA）DQB1和DRB1基因以及胰岛素和蛋白-酪氨酸磷酸酶非受体22（PTPN22）基因的多态性[3]。两版共识均指出，基因风险评分可能有助于对糖尿病相关自身抗体阳性患者的胰岛素依赖性进展速度进行分层，可协助鉴别抗体为假阳性的患者。但由于种族间的遗传异质性，中国人群的LADA遗传风险预测还需要大样本研究。

2.2　免疫学特征LADA是一种T细胞介导的自身免疫性疾病，组织病理常表现为胰岛组织中有多种炎细胞浸润。患者血清中出现的胰岛自身抗体是LADA的特征表现。GADA被认为是胰岛素缺乏最敏感标志物，是LADA主要的自身抗体[4]，约90%的LADA患者GADA为阳性，其他抗体如IA‐2A、ZnT8A、IAA或Tspan7A自身抗体等敏感性较低。

英国糖尿病学会和其他研究发现，高GADA水平患者与胰岛素需求风险增加相关[5]，且倾向于T1DM表型。此外，LADA患者其他器官特异性自身抗体和自身免疫性病的风险增加[6]：高GADA水平与甲状腺自身免疫呈正相关，IA-2A阳性提示乳糜泻等自身免疫性腹腔疾病高风险。

因此，两版共识均指出，为有效识别LADA患者，应对所有新诊断的T2DM患者进行GADA阳性筛查，并监测患者β细胞衰竭情况，以便快速诊断和实施适当的治疗方法[1-2]。

3. LADA的治疗

包括药物治疗、免疫治疗和生活方式的改变。目前已证实胰岛素治疗LADA是安全有效的，但其他口服药物均缺乏足够的证据支持。

3.1　降糖药物

3.1.1　胰岛素增敏剂（二甲双胍、噻唑烷二酮类）目前支持LADA患者使用二甲双胍的证据较少，但也没有证据反对使用二甲双胍。使用噻唑烷二酮类的研究也较少，因此这两种药物的疗效尚无定论。对噻唑烷二酮类来说，非典型骨折、黄斑水肿和体重增加的潜在风险可能是使用该药的限制。

3.1.2　胰岛素2020国际共识提出，胰岛素干预对LADA患者有效且安全，但在LADA患者的早期阶段，特别是当存在大量残留的β细胞功能时，是否给予胰岛素仍有待确定。2021中国共识认为，应对胰岛自身抗体高滴度且代谢状况较差的LADA患者尽早使用胰岛素治疗，GADA低滴度且代谢状况较好的LADA患者优先选择口服降糖药治疗。

3.1.3　磺脲类药物不建议将磺酰脲类药物用于LADA患者的治疗，因为不能排除这种治疗导致β细胞功能恶化的可能性[7]。

3.1.4　二肽基肽酶4抑制剂（DPP-4i）一项研究证实沙格列汀与维生素D3联合使用可用于治疗LADA患者[8]。2020国际共识认为，DPP-4i可以改善LADA患者的血糖水平，且安全性良好，可以保护β细胞功能，是有效治疗LADA的潜在选择。但目前的研究存在局限性，仍需要进行更大范围的随机研究，以证明DPP-4i可以维持患者C肽水平。

3.1.5　钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）SGLT2i能改善血糖控制水平且发生低血糖的风险较低，目前被用于T2DM的治疗；同时也有国际多中心的随机临床试验证实在现有胰岛素方案中添加SGLT2i在T1DM治疗中的有效性和安全性[9-11]。达格列净最近已经被欧洲药品管理局批准用于BMI≥27的T1DM成年人。基于目前的应用现状，2021中国共识建议对高C肽合并心肾并发症或超重LADA患者考虑应用SGLT2i，但尚未对LADA患者进行SGLT2i研究。使用SGLT2i后发生酮症酸中毒的风险增加，应加以监测。

3.1.6　胰高血糖素样肽1受体激动剂（GLP-1RA）GLP-1RA可降血糖，减轻体重，并且低血糖发生率低。研究显示，度拉糖肽能有效降低LADA患者的糖化血红蛋白[12]，且对于自身抗体水平低的患者疗效稍高于自身抗体水平高的患者。2020国际共识认为，GLP-1RA在T2DM和胰岛素治疗的患者中得到批准，可应用于胰岛功能一定程度保留的LADA患者，但仍需要更多的证据。

3.2　免疫治疗

GAD疫苗一项针对LADA的免疫干预研究证实谷氨酸脱羧酶65-KD同工酶与钒结合技术（GAD-alum）的安全性以及对β细胞功能的益处[13-14]。但目前关于LADA的免疫干预数据非常有限，需进行后期研究作出结论。

3.3　生活方式改善已有大量文献证明肥胖和胰岛素抵抗是LADA的危险因素，因此推测，改善生活方式有望用来治疗LADA[15]，但减轻体重和增加体育活动在LADA发展中的作用仍需要干预性研究进行证实。

4. LADA管理方案

2021中国共识认为，为有效识别LADA患者，所有新诊断的T2DM患者都应该进行GADA筛查[4]。若患者GADA阳性，则进一步检测随机C肽水平，根据C肽水平决定下一步治疗方案，并每6个月或血糖控制差时再次检测患者C肽水平；若在GADA阴性但仍强烈怀疑LADA的患者，则应检测其他胰岛自身抗体（如ICA或IA-2A、ZnT8A等）。

GADA的检测是半定量的，且很难设定一个区分高低水平的阈值，同时不同实验室之间存在检测的差异，因此GADA水平不能用于临床实践中治疗方案的选择。2020国际专家组推荐用血清（血浆）C肽水平作为衡量胰岛细胞相关自身抗体阳性患者的胰岛素分泌水平的替代指标。检测C肽（空腹、随机或餐后时）时应同时监测血糖水平，以保证血糖在80~180 mg/dL（4.4~10.0 mmol/L）。

两版共识均指出，C肽检测应推动LADA治疗的决策过程。并建议依据C肽水平将LADA患者分为三大类进行个体化管理：（1）C肽<0.3 nmol/L：建议遵循全球T1DM指南的多胰岛素方案；（2）C肽≥0.3且≤0.7 nmol/L：定义其为“灰色区域”，建议遵循美国糖尿病学会（ADA）或欧洲糖尿病研究协会（EASD）指南中T2DM用药方案，同时可考虑胰岛素与其他疗法相结合，减少糖尿病并发症的发生；（3）C肽>0.7 nmol/L：建议遵循ADA/EASD指南中的T2DM用药方案，如果血糖控制出现恶化，应对LADA患者重新进行C肽检测，以发现病例中可能存在自身抗体假阳性的T2DM患者。

LADA个体化管理方法的总体目标是实现良好的代谢控制和维持β细胞功能。对于不能仅通过饮食控制的GADA阳性患者（特别是肥胖患者）推荐使用二甲双胍；而其他降糖药如GLP-1RA、DPP-4i、TZD和SGLT2i可能为合并有心肾疾病的LADA患者带来一些额外的好处，如降低体重、保护心血管或肾脏等。

5. 小结

目前中国及国际共识对LADA的识别、特征、治疗以及个体化管理等已有了较清晰的认识及相关建议，但部分内容仍存在争议：在分型上，2019年世界卫生组织（WHO）将之归于混合型糖尿病，2020年ADA及2021中国共识均认为LADA是T1DM的亚型[10]，而2020国际共识则认为LADA是1.5型糖尿病；在诊断标准上，最佳的年龄切点是18岁或者30岁、不依赖胰岛素的时间切点是诊断时还是诊断6月内、以糖尿病相关抗体[16]还是T细胞免疫[17]作为诊断筛查均不明确；在LADA的亚型上，2020国际共识中并未提及LADA的亚型，而2021中国共识则从GADA滴度、抗体种类和起病年龄将LADA分为不同的亚型。

其中，根据GADA滴度的高低，LADA患者可分为LADA-1型（体型消瘦，抗体滴度高，较少合并代谢综合征）及LADA-2型（体型与T2DM相似，抗体阳性但滴度低，多合并代谢综合征）。

上述争议均有待大规模的LADA队列研究、临床药物干预试验及基因检测提供更多的依据。

参考文献（略）

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