解析共生菌如何抑制代谢综合征

撰文 | 雪月

肥胖和代谢综合征是非常复杂的病理状态，会导致多种疾病，如心血管疾病、中风和II型糖尿病。饮食方式变化是肥胖和代谢综合征发病率增加的主要因素。西式高脂饮食high-fat diet (HFD) 会导致肥胖以及相关代谢并发症。对这些疾病晚期的病理生理学已经有许多研究，但是对其起始机制还尚未完全阐明。此外对于饮食中非脂肪成分的作用还存在争议。如食物中的糖含量是否是代谢综合征的重要因素还未确定。

肠道是机体最大的免疫器官，并会接触食物抗原。肠道免疫系统已成为代谢稳态的重要调控因素。HFD会增加肠道炎症，并会导致内毒素血症和脂肪组织炎症。但是HFD增加肠道炎症的机制以及介导这些变化的饮食成分还尚未确定。而且有关肠道微生物如何调节代谢综合征尚不清楚。

近日，来自哥伦比亚大学的Ivaylo I. Ivanov团队在Cell上发表题为Microbiota imbalance induced by dietary sugar disrupts immune-mediated protection from metabolic syndrome的文章。本文分析发现诱导Th17的细菌能够通过调控小肠脂质吸收来预防或治疗代谢综合征以及II型糖尿病。

为了研究代谢综合征的起始机制，作者首先检测了HFD饮食四周的小鼠。四周时脂肪组织还未发生炎症变化。与正常饮食的小鼠相比，作者发现HFD小鼠出现代谢综合征特征，包括体重增加、胰岛素抵抗和葡萄糖不耐受。在小肠固有层，RORgt+Foxp3- Th17细胞显著降低，但是RORgt- 或 RORgt+ Foxp3+ Tregs 没有明显变化，RORgt+ Th17 细胞的 RORgt则出现表达降低。这表明Th17细胞功能被破坏。细胞因子检测发现IL-17+Th17明显降低。但是其他表达IL-17的细胞群体不受影响。但是小肠固有层中Th1细胞比例增加，CCR6+ ILC3（可以产生IL-22）细胞得到富集。检测其他炎症免疫细胞亚群，作者没有发现明显变化。检测诱导Th17细胞的主要细菌SFB，作者发现肠道中的SFB丰度明显降低，SFB特异性Th17表达IL-17的能力也明显下降。这表明HFD会快速导致诱导Th17的细菌丢失，导致Th17细胞稳态遭到破坏，这些发生在代谢综合征出现之前。作者也在人样本中检测到这一现象。

作者接下来用 RORg-STOP-flox (STOP) 小鼠来检测ILC3 和Th17对于代谢综合征的作用。作者发现微生物介导的保护作用需要Th17细胞。SFB等诱导而来的Th17 细胞对于保护和预防以及抑制肥胖和糖尿病前期表型都是必需的。作者又将SFB处理小鼠，当SFB丰度恢复时，作者发现肠道T细胞稳态得到矫正，Th17 细胞回升，Th1细胞丰度下降，饮食诱导的糖尿病以及代谢综合征得到改善。

作者又研究了各个成分对于SFB和Th17 细胞的影响。作者发现饮食成分中的糖会导致SFB丰度降低以及Th17 细胞比例降低，而不是脂肪成分或者纤维素。而如果去除饮食中的糖分却不足以提供治疗效果，还需要Th17细胞的帮助。因此，饮食干预和免疫疗法结合可能才能达到预期治疗效果。

作者对比了HFD和糖饮食小鼠和对照组肠道菌群组成发现，糖能够以ILC3依赖的方式增加肠道中Erysipelotrichiaceae的丰度，特别是Frod，反过来取代了SFB，并减少了肠道保护性细胞Th17。最后作者发现Th17细胞分泌的il-17可以通过调控上皮中脂肪酸转运蛋白CD36的表达，从而调控小肠脂质摄取和吸收，从而预防代谢综合征。

本研究为肠道菌群如何调控肠道免疫系统从而为预防以及治疗代谢综合征提供保护作用，是代谢综合征以及II型糖尿病的关键潜在治疗靶点。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.08.005

制版人：十一

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