【写在前面】:本期推荐的是由澳门大学健康科学学院及中医药质量研究国家重点实验室等研究团队近期发表于Pharmacological Research(IF10.334)的一篇文章,揭示乙酰丹参酮 IIA 通过降解 p70S6K 减少细胞周期相关蛋白的合成,进而抑制耐药肺癌细胞的生长。本文投稿到接收online仅1个月。
【期刊简介】
【题目及作者信息】
Acetyltanshinone IIA reduces the synthesis of cell cycle-related proteins by degrading p70S6K and subsequently inhibits drug-resistant lung cancer cell growth
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使用针对表皮生长因子受体 (EGFR) 的酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 的靶向治疗改善了非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的预后。然而,由于EGFR的基因突变或其他致癌途径的激活,癌细胞会对 TKI产生耐药性,从而产生通常是暂时和可逆的治疗效果。因此,迫切需要新的抗癌药物来治疗耐药性非小细胞肺癌(背景目的)。在这项研究中,我们发现乙酰丹参酮IIA (ATA) 在抑制耐药 NSCLC 细胞及其衍生的异种移植肿瘤的生长方面表现出比厄洛替尼强得多的效力。我们的分析表明,ATA 通过以下机制实现了这一效果。首先,ATA 可以在其 ATP 结合口袋中结合 p70S6K 以防止磷酸化,其次通过增加 p70S6K 的泛素化导致其降解。由于 p70S6K 对 S6 核糖体蛋白 (S6RP) 的磷酸化可诱导核糖体处的蛋白质合成,因此ATA处理后 p70S6K 的显著减少导致几种细胞周期相关蛋白质的新蛋白质合成大大减少,包括细胞周期蛋白D3、极光激酶 A、 polo 样激酶、细胞周期蛋白 B1、生存素;并降低 EGFR 和 MET 的水平。此外,ATA 处理增加了 p53 和 p21 蛋白的水平,从而阻止了 G1/S 期的细胞周期进程(结果)。综上所述,由于 ATA 可以有效阻断蛋白质合成和细胞增殖所必需的多种信号通路,ATA 有可能被开发成一种多靶点抗癌药物,用于治疗 TKI 耐药的 NSCLC(结论)。
图文摘要
【前言】
在所有类型的癌症中,肺癌是全球发病率和死亡率最高的癌症,2018 年新增病例 210 万,死亡人数约180万。非小细胞肺癌(NSCLC)占所有新发肺癌的 85%诊断并代表该疾病的主要组织学亚型。表皮生长因子受体 (EGFR) 激活突变是最常见的驱动突变,可靶向治疗 NSCLC。EGFR靶向治疗的发展彻底改变了NSCLC的临床治疗。
丹参酮IIA(TIIA)是丹参中含量最多的脂溶性化合物,在不同类型的癌细胞中均表现出良好的凋亡活性。然而,其活性受到水溶性差和生物利用度低的限制。为了提高 TIIA 的水溶性,化学家们对 TIIA 的结构进行了改造,得到了水溶性丹参酮 IIA 磺酸钠 (STS)。虽然与 TIIA 相比,STS 的水溶性有所增加,但 STS 无法诱导 HeLa 细胞凋亡。 因此,我们尝试通过不同方式对其结构进行化学修饰来提高其水溶性,并成功获得了一种名为乙酰丹参酮IIA(ATA)的新化合物 。在这项研究中,我们发现了一种新的治疗策略,可以通过 ATA 对抗 NSCLC 细胞对 EGFR TKI 的原发性和获得性耐药性。我们进一步确定了p70S6K蛋白作为ATA的分子靶点,并阐明了其抑制耐药NSCLC细胞和肿瘤生长的机制。
【结果部分】
1.ATA有效抑制对EGFR TKIs原发性或获得性耐药的NSCLC细胞的生长、迁移和侵袭。
2.ATA 降低了耐药 NSCLC 细胞中 EGFR 和 MET 的蛋白水平。
3.ATA 通过减少 p70S6K 抑制耐药性 NSCLC 细胞的细胞生长。
4.ATA 通过与 p70S6K结合并增加其泛素化来降解 p70S6K 蛋白。
5.ATA 通过影响 p21 和 cyclin D3 阻断G1/S期的细胞周期进程。
6.6. ATA通过降低AURKA蛋白水平抑制耐药NSCLC细胞的生长。
7.ATA 通过降低 p70S6K 的蛋白水平来影响细胞周期相关蛋白。
8.ATA抑制小鼠耐药性NSCLC衍生异种移植肿瘤的生长。
【结论与讨论】
总之,我们目前的研究表明,ATA 可作为一种有效的抗癌剂,通过降解 p70S6K、AURKA 和其他细胞周期相关蛋白来治疗耐药性 NSCLC。
【福利时刻】
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