“回首又见它”——肌苷在肿瘤免疫治疗重要功能，调控机制和来源

责编 | 酶美

肌苷是嘌呤代谢的关键中间产物；鸟嘌呤脱氨生成肌苷，经由拯救途径重新合成鸟嘌呤、腺嘌呤、ATP。肌苷分解后的核糖是机体的重要碳源，可以进入中央代谢途径，提供ATP及糖酵解，也可进入五碳循环通路。

2020年，BioArt报道了Nature Metabolism的文章：Inosine is an alternative carbon source for CD8+-T-cell function under glucose restriction，来自Nationwide 儿童医院的王若宁团队和合作者报道效应T细胞利用肌苷作为替代碳源，支持生长和功能（BioArt报道：Nat Metab | 肌苷在葡萄糖受限情况下可作为CD8+ T细胞的替代性能源）。免疫抑制是抗肿瘤免疫疗法的主要障碍，王若宁团队对哺乳动物可利用的碳源或氮源物质进行了体外筛选，发现在葡萄糖缺乏的培养基中，肌苷作为替代碳源支持效应T细胞的生长。在动物模型中，肌苷能改善效应T细胞介导的抗肿瘤活性，研究提供代谢调节优化免疫治疗的可能策略。文章投稿日期为2019年9月，于20年4月接收，6月在期刊进行发表。

20年9月，Science报道来自加拿大Calgary大学McCoy团队的工作：Microbiome-derived inosine modulates response to checkpoint inhibitor immunotherapy（BioArt报道：Science | 肠道菌群代谢物肌苷调控免疫检查点抑制剂的抗肿瘤效果）。研究将目光投向了肠道菌群，肠道菌群可以影响抗肿瘤免疫治疗，他们发现Bifidobacterium pseudolongum产生的代谢物肌苷可提高anti-CTLA4和anti-PD-L1的疗效。研究表明消化道细菌产生的肌苷是小鼠体内肌苷的主要来源，阐明了肠道菌群关系抗肿瘤免疫治疗疗效的分子机制。本文于20年4月投稿，7月接收。

近日，上海交通大学医学院和广州中医药大学深圳市中医院的何宝坤教授团队及合作者于Nature Communications发表了一项最新研究 Inhibition of UBA6 by inosine augments tumour immunogenicity and responses，该研究发现体内肌苷（Inosine）及其衍生物异丙肌苷可通过抑制泛素激活酶UBA6活性增加了肿瘤细胞的免疫原性，进而改善了肿瘤免疫治疗反应。

研究人员通过非靶向代谢组学技术分析免疫检查点抑制剂ICB免疫治疗癌症病人的血清代谢组谱，发现嘌呤代谢产物肌苷含量高的癌症病人在ICB治疗后的生存率显著高于肌苷含量低的病人，且在临床前动物肿瘤模型上也证实肌苷及其衍生物异丙肌苷都可以显著改善ICB的治疗效果，这与肌苷在临床肿瘤病人样本上的变化一致。

为了深入研究肌苷发挥作用的分子机制，研究人员通过化学蛋白组学技术证明肌苷可以直接结合并抑制肿瘤细胞内泛素激活酶UBA6。另外，基因敲除技术进一步证明：UBA6缺失能够增强抗肿瘤的免疫原性，但损害了肌苷改善ICB反应率的作用，表明UBA6介导了肌苷的治疗功能。

为了进一步验证UBA6在肿瘤免疫治疗中的功能，研究人员分析了ICB治疗癌症病人中UBA6表达量与免疫治疗反应的相关性，发现UBA6表达低的病人对ICB治疗的反应率显著高于UBA6表达高的病人，该结果与临床前模型上UBA6缺失后的结果一致，表明UBA6蛋白的表达水平也可以作为临床上ICB治疗癌症病人筛选的生物标志物。

肌苷（Inosine）是人体内源的一种代谢产物，也广泛存在于多种中药之中，例如广地龙、冬虫夏草、半夏等，并且在临床上已经作为治疗慢性肝炎的辅助药，表明肌苷具有较好的临床安全性。以往的研究显示肌酐可通过增强T淋巴细胞功能和代谢促进机体免疫反应。这项研究揭示了肌苷通过抑制肿瘤细胞内UBA6活性，增强肿瘤免疫原性从而促进肿瘤免疫治疗疗效的分子新机制（图），不仅为临床上肿瘤免疫治疗提供一个新药物靶点，也为肌苷、异丙肌苷以及含肌苷中成药与免疫检查点阻断剂的联合用药提供了理论基础。

图. 肌苷改善ICB的反应率的原理图

小小肌苷不仅能提高抗肿瘤免疫治疗的疗效，还有帮助减肥的大用处。22年7月，BioArt还报道了Nature 研究: Apoptotic brown adipocytes enhance energy expenditure via extracellular inosine（BioArt报道：Nature | “好吃懒动”也能瘦？研究揭示肌苷在增强白色脂肪“褐变”和促进能耗上的强大作用2022-07-13），肌苷增强白色脂肪“褐变”，增加生物能耗的功能。核苷转运蛋白ENT1负责对肌苷的转运，ENT1抑制剂双嘧达莫和ENT1敲除小鼠均产生了同样效果。

BioArt对肌苷的相关研究进行了梳理，肌苷代谢调节研究涉及免疫、肠道菌群等多个研究领域。生化途径的解析始于上个世纪初，随着生物医学研究的深入和扩展，我们对肌苷又增加了更多的认识。“研究的尽头是代谢”这一说法，也有一定道理。

制版人：十一

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