DFS 48个月，一例肝癌伴IVCTT患者术后仑伐替尼辅助治疗长生存报道

*仅供医学专业人士阅读参考

*文中提到的仑伐替尼特指原研仑伐替尼

亮点抢先看

一例BCLC C 期、CNLC Ⅲa期原发性肝细胞癌（HCC），伴Ⅲ型下腔静脉癌栓（IVCTT）患者。ECOG PS 1分，Child-Pugh A级。接受“右半肝切除术+癌栓取出术+心包重建术”，术后12天开始服用仑伐替尼辅助治疗，服药时长近8个月。术后2个月甲胎蛋白（AFP）恢复正常，术后12-48个月AFP阴性。无病生存期（DFS）约48个月（截至2022年9月）。

病例简介

52岁男性患者，因“体检发现肝占位性病变5天”入院。既往乙肝病史多年（小三阳），未规范治疗。

实验室检查

• 血常规：WBC 5.10×109/L、HGB 133g/L、PLT 90×109/L；

• 肝功能：ALB 44.1g/L；

• 凝血功能：PT 13.6s、INR 1.16；

• 肿瘤标记物：AFP＞800ng/L；

• 术前病毒筛查：乙肝病毒定量 2×106U/L；

• Child-Turcotte-Pugh（CTP）评分：6分 A级，ICG R15：6.7%。

影像学检查

上腹部CT提示：肝右叶巨大占位，考虑原发性肝癌（见视频1）。纵隔CT示：腔静脉癌栓侵犯右心房（图1）。

视频1：上腹部CT

图1. 纵隔CT

术前病情评估

临床诊断：原发性肝癌、CNLC Ⅲa期、BCLC C期；下腔静脉癌栓Ⅲ型；病毒性肝炎乙型（HBV）；肝炎后肝硬化。ECOG PS 1分。Child-Pugh A级。

治疗经过

1

手术切除

手术术式：右半肝切除+心脏不停跳体外循环下右心房切开癌栓取出术+下腔静脉部分切除+自体心包重建术。

手术时间480分钟。右半肝切除第一肝门阻断时间：4次，45min；右半肝切除肝下下腔静脉阻断时间：2次，30min；取栓HVE时间：5min；腔静脉修补时间：10min；体外循环时间：60min。术中出血量9000ml，输红细胞33.5U、血浆1670ml，血小板1U。切除右半肝剩余标准肝体积（SLVR）：65.78%。

术后病理如图3所示。术后早期中度腹水，治疗后缓解。术后AFP明显下降，定期监测无明显升高。术后15天出院。

图2. 术中照片及切除组织

图3. 术后病理

2

仑伐替尼单药辅助治疗

全外显子组测序显示：FGFR3基因扩增，提示多靶点抑制剂仑伐替尼等治疗敏感（图4），术后第12天开始口服仑伐替尼，直至术后8个月因不良反应停止治疗。

图4. 全外显子组测序结果

术后1个月ctDNA监测结果显示：与基线相比，稍有下降趋势，反映患者病情趋向稳定，但仍需继续监测；术后10个月第二次监测结果和基线持平，反映患者病情仍较平稳，可以继续监测（图5）。治疗期间肿瘤标志物AFP变化情况如图6所示。病例诊疗经过如图7所示。术后38个月复查影像学检查提示肝S4小结节，考虑癌变可能。术后45个月于当地医院复查，影像学检查显示较前片相仿，肝S4段小结节考虑癌变可能。截至2022年9月患者随访至术后48个月，病情稳定。依据Milan Criteria标准，患者符合要求，考虑肝移植作为首选的治疗措施。

图5. 术后ctDNA监测

图6. 治疗期间肿瘤标志物AFP变化

图7. 术后诊疗经过

专家点评

HCC合并IVCTT相对较为少见，发生率少于5%。下腔静脉内癌栓脱落可引起肺动脉栓塞甚至猝死，癌栓还可能侵入右心房引起心力衰竭，预后极差。经最佳治疗的中位生存时间仅为2-5个月[1]。

《肝细胞癌合并肝静脉或下腔静脉癌栓多学科诊治中国专家共识（2019版）》中推荐，肝功能Child-Pugh A级、ECOG 0~1分，肝癌原发病灶可切除，肝静脉癌栓/IVCTT Ⅰ、Ⅱ型的病人可选择手术切除（Ⅱb，B），Ⅲ型病人建议各中心谨慎选择。《原发性肝癌诊疗指南（2022年版）》中提到，对于肝静脉癌栓或腔静脉癌栓者，可以行全肝血流阻断，尽可能整块去除癌栓[2-3]。

虽然，目前对于HCC伴下腔静脉癌栓的治疗方案存在争议，尚未有国际共识形成。但是，随着外科技术的发展，手术治疗不仅能去除原发病灶，而且能够去除癌栓，对于合适病例采用手术治疗能延长患者的中位总生存时间（OS）。Yamanaka等报道的肝癌伴肝静脉癌栓手术治疗相关研究显示，非手术治疗组中位OS为3个月，手术治疗组中位OS则为18个月[4]；在另一项回顾性队列研究中，25例患者行肝切除+癌栓切除术，1、3、5年生存率分别为68.0％、22.5％、13.5％，中位生存期（MST）为19.0个月[5]。

值得关注的是，由于肝癌切除术后5年肿瘤复发转移率高达40%-70%，《原发性肝癌诊疗指南（2022年版）》提出，肝癌患者术后给予辅助治疗以减少复发为主要目标，术后TACE、口服中药制剂、核苷类似物抗病毒治疗和α⁃干扰素等治疗方案均可减少复发、延长生存。然而，尚无标准系统治疗药物被推荐用于HCC术后辅助治疗[3]。

一项全国、多中心、前瞻性、队列研究LANCE纳入术后高危复发的HCC患者，使用仑伐替尼联合TACE辅助治疗。研究结果显示：联合治疗组DFS达到17个月，单纯TACE组仅为9个月，表明在TACE基础上联用仑伐替尼能进一步延长HCC术后患者获益[6]。

近期发表的一项回顾性研究，纳入HBV-HCC根治性切除术后伴微血管侵犯（MVI）患者，使用仑伐替尼辅助治疗，仑伐替尼组1、2年复发率和生存率较非仑伐替尼组显著改善（分别为15.9%、43.2% vs. 40.1%、57.2%，P=0.002；85.8%、71.2% vs. 69.6%、53.3%，P=0.009），倾向评分匹配后也观察到类似结果，该研究表明，术后辅助仑伐替尼治疗可改善HBV-HCC伴MVI患者R0切除术后的长期预后[7]。

2022年亚太原发性肝癌专家会议（APPLE）上公布了复旦大学附属中山医院牵头的一项多中心、前瞻性、单臂、Ⅱ期临床研究结果，该研究纳入CNLC IIb/IIIa期患者，进行R0切除术后4-6周内予以仑伐替尼辅助治疗。截止至2022年7月22日，共48例患者数据纳入分析，7例（14.6%）患者为CNLC IIb期，41例（85.4%）为CNLC IIIa期，复发高危因素包括38例 （79.2%）伴有门静脉癌栓，6例（12.5%）肿瘤数量≥4个，22例（45.8%）肿瘤最大直径≥7cm。目前中期研究结果显示：中位随访时间为14.6个月，1年无复发生存（RFS）率为61%，中位RFS为19.33个月，为患者带来较好的生存改善[8]。上述数据表明，仑伐替尼联合或单药用于肝癌术后辅助获益明确，将为肝癌辅助治疗带来新曙光。

本病例患者病情严重，腔静脉癌栓已经侵犯右心房，但患者肝功能为Child-Pugh A级，符合实施手术切除的必要条件之一，经术前MDT评估，给予“右半肝切除+癌栓取出术+心包重建术”治疗，术后早期虽然出现中度腹水，但对症治疗后缓解。并且AFP在术后2个月恢复正常，ctDNA监测显示患者病情平稳。这提示合并下腔静脉癌栓的HCC患者进行手术治疗安全、有效。患者于术后12天开始服用仑伐替尼辅助治疗近8个月，最终获得约48个月的DFS，充分证实术后早期使用仑伐替尼进行系统治疗可以改善患者的生存获益，也从临床实践角度丰富了仑伐替尼用于HCC术后辅助治疗的循证医学证据。

点评专家简介

王广义 教授

吉林大学第一医院

肝移植中心主任、普外科主任、外科学系主任

一级主任医师，二级教授

医学博士，博士生导师

享受国务院特殊津贴

吉林省高级专家、吉林省医德楷模

吉林省“五一”劳动奖章获得者

留学英国伦敦大学、美国匹兹堡大学

社会兼职：

国际外科学会委员（ISS)

国际内分泌外科学会委员(IAES)

中华医学会外科学分会胆道外科学组全国委员

中国研究型医院学会肝胆外科专业委员会常委

中国研究型医院学会消化外科专业委员会常委

卫生部普外科内镜诊疗技术组专家

卫生部内镜诊疗技术培训基地主任

全国统编教材五年制及八年制《外科学》编委

《临床肝胆病杂志》副主编

参考文献

[1].Matsukuma S, Eguchi H, Wada H, et al. Liver resection with thrombectomy for patients with hepatocellular carcinoma and tumour thrombus in the inferior vena cava or right atrium. BJS Open. 2020 Apr;4(2):241-251.

[2].肝细胞癌合并肝静脉/下腔静脉癌栓多学科诊治中国专家共识(2019版)[J].中华医学杂志,2020(20):1532-1538.

[3].国家癌症中心. 原发性肝癌诊疗指南（2022年版）.

[4].Yamanaka J, Yamanaka N, Nakasho K, et al. Clinicopathologic analysis of stage II-III hepatocellular carcinoma showing early massive recurrence after liver resection. J Gastroenterol Hepatol. 2000 Oct;15(10):1192-8.

[5].Wang Y, Yuan L, Ge RL, et al. Survival benefit of surgical treatment for hepatocellular carcinoma with inferior vena cava/right atrium tumor thrombus: results of a retrospective cohort study. Ann Surg Oncol. 2013 Mar;20(3):914-22.

[6].张必翔,邹威.仑伐替尼联合TACE辅助治疗术后高复发风险肝细胞癌患者：LANCE研究结果更新[J].循证医学,2021,21(06):329-331.

[7].Bai S, Hu L, Liu J, et al. Prognostic Nomograms Combined Adjuvant Lenvatinib for Hepatitis B Virus-related Hepatocellular Carcinoma With Microvascular Invasion After Radical Resection. Front Oncol. 2022 Jul 11;12:919824.

[8].Adjuvant lenvatinib after radical resection in patients with hepatocellular carcinoma (HCC): Preliminary analysis of a prospective, multi-center, single-arm study. 2022 APPLE.

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