无菌制剂中血液制品GMP净化车间工程建设要点 CEIDI

随着血液制品行业的发展、 血液制品生产的工艺特性以及根据 GMP 及其附录(4)血液制品， 现代血制品GMP车间会严格参照无菌制剂生产工艺来生产，专业单位会对血液制品的生产工艺流程、 车间布置、相关技术工程及辅助设施 。原料血浆可能含有经血液传播疾病的病原体(如HIV、HBV、HCV)，为确保产品的安全性，必须确保原料血浆的质量和来源的合法性，必须对生产过程进行严格控制，特别是病毒的去除和/或灭活工序，必须对原辅料及产品进行严格的质量控制。

血液制品是集原料药生产和制剂生产为一体的特殊剂型,它的生产包括融浆、蛋白分离、超滤、巴式灭活、等工序。各工序是以各种类型的反应罐、分离罐、沉淀溶解罐、灭菌罐、超滤罐和各种压滤机、超滤机为主要设备。主要方法:离心分离工艺/低温乙醇分离工艺/压滤工艺。在实际血液制品项目建设中，均围绕粗组分分离、病毒灭活前精制和病毒灭活后精制这三个主要工艺阶段进行。专业的设计单位会依据血液制品的生产制备工艺流程(通过各种分离纯化方法将上述蛋白从血浆中提取出来)所需的内部空间环境要求严格做区域划分，部分密闭负压、部分可以合并且做非洁净装修。CEIDI西递建议内部装修设计分区包括但不限定于：原料血浆存储区、融浆破袋区(包括冷沉淀的分离和PCC吸附分离)、血浆蛋白组分离粗制区、小制品精制及分装区、免疫球蛋白精制和分装区、白蛋白精制和分装区、 产品包装区、血液制品检验实验室、成品冷库存储区、办公辅助区等。注意灭活前区、灭活后区和最终灭活区的功能室配置。

其中血液制品检验实验室需要承担于评价药物的临床前和临床试验功能，包括生物等效性、生物利用度、药代动力学和毒代动力学等，其装修设计要遵循《病原微生物实验室生物安全管理条例》和《实验室生物安全通用要求》的相关规定。

特别要指出的是，在血液制品的生产过程中，为了保证血浆、中间品及半成品中的有效成分的活性，部分中间品需在低温环境中(-30℃) 保存， 并且部分生产工序需在2~8 ℃的低温洁净环境下进行

特殊区域温控参考如下 CEIDI：

1.血浆存储区由冷库组成，冷库的温度要求为-25℃～-30℃。

2.融浆破袋区冷库的温度为2℃～8℃。

3.沉淀库的温度为-25℃～-30℃。

血液制品车间根据工艺生产特点，对相当多的区域会有洁净要求，例如原料血浆破袋、合并、分离、提取、分装前的巴氏灭活等工序至少在D级洁净区内进行，沉淀库净化等级可以按照C级至D级进行装修设计。因为大型血制品车间工艺严格，分区比较细，为达到节能减排的目的，设计单位要依据经验和GMP要求对公用功能房间进行合并，并调整空调系统，使空调系统的数量达到最优，根据《药品生产质量管理规范(2010 年修订)》 [1] 附录(4) 血液制品第十五条要求 ：血浆融浆区域、组分分离区域以及病毒灭活后生产区域应当彼此分开， 生产设备应当专用， 各区域应当有独立的空气净化。病毒灭活前工艺区内考虑到部分工艺操作如压滤机去沉淀， 离心机开盖去沉淀等操作为产品暴露操作， 在暴露操作时可能会对操作人员或周围环境造成污染， 为避免受到污染的人员或器具在退出操作间时对操作间外的洁净区造成污染从而导致交叉污染的风险， 考虑这些区域采用人物流单向通道的设计原则， 人员、 待清洗器具及废弃物经气锁退出工艺操作间进入洁净级别为 D 级的污物走廊。 操作人员经退更出洁净区。 待洗器具在 D 级环境下清洗、 灭菌后进入 C 级器具存放间待用。 废弃物及退更换下的洁净服经打包并灭菌柜消毒后退出洁净区。

以下要点可以作为建设单位参考 CEIDI：

1.精制车间与分装区可以共用一台净化空调和恒温恒湿车间。

2.血浆存储区，冷库的制冷机组采用双台(一开一备)活塞式制冷机或多台(含一备)活塞制冷机并联式的机组，采用并联式制冷机组有较好的安全节能效果。

3.融浆破袋区，考虑到原料血浆存在的潜在病毒污染的风险，该区应设置独立的人流和物流进出口，从该区域移出的物品均应经蒸汽高压锅消毒灭菌，该区域的净化空调器也应独立设置。

4.血浆蛋白组分分离区该区域设置一台低温净化空调，并将蛋白沉淀反应间和压滤间设计为防爆区。

5.病毒灭活后生产区设置独立空气净化系统。

6.考虑特殊设计， 空调系统距离其所服务洁净区距离尽可能的短， 避免冷量在过长的风管上流失造成损失，甚至对洁净区的温度控制造成影响。并且空调机组应考虑双风机， 避免因机械故障导致对洁净区的低温环境造成影响。

灭活后工艺区域内， 因蛋白原液的进一步层析纯化、 超滤、 配制、 除菌过滤等工艺操作技术相对成熟，可以向相关设备厂家购买单元化、模块化的操作设备，在装修层面这样各区块的衔接会更加流畅 。

随着供需结构的变化和工艺升级，大型血液制品生产基地往往不止于做单一的产品生产，会往更全面、更智能化的血制品大型基地扩展。除建设血制车间、仓储中心、质检研发中心以外，也有部分企业将动物实验中心纳入其中，这样的产品线会更加全面。人血白蛋白、人免疫球蛋白、乙型肝炎人免疫球蛋白、狂犬病人免疫球蛋白、破伤风人免疫球蛋白、静注人免疫球蛋白(pH4)、人凝血因子Ⅷ、人凝血酶原复合物、人纤维蛋白原等市场亟需产品都可以在一个园区基地里面研究生产，以达到更大的产能。血液制品生产线、智能化成品冷库、低温发货大厅、物流走廊以及各种包括制药用水系统、冷媒系统、压缩空气系统等配套系统的技术方案的优劣，都是提升血液制品生产能力的关键所在。