从点击化学到自动化合成

10月5日，瑞典皇家科学院宣布将2022年诺贝尔化学奖授予美国科学家Carolyn R. Bertozzi、丹麦科学家Morten Meldal和美国科学家K. Barry Sharpless，以表彰他们为点击化学和生物正交化学的发展所做出的贡献。

“Sharpless和Meldal被授予2022年诺贝尔化学奖，因为他们将化学带入了功能主义时代，并奠定了点击化学的基础。Bertozzi与他们分享了这个奖项，她将点击化学带到了一个新的维度，并开始使用它来绘制细胞图。她的生物正交反应有助于更有针对性的癌症治疗，以及许多其他应用。”

——诺贝尔奖委员会

点击化学的定义与价值

在2001年，K. Barry Sharpless教授区别于“Process Chemistry”首次提出了“Click Chemistry”的概念。点击化学强调利用碳-杂原子键(C-X-C)连接方式，通过小单元拼接合成目标分子。旨在获得非常有用、有选择性、模块化的合成砌块，使其能够可靠地应用在小量和大量反应中。研究此类通过模块化的反应，快速高效构建目标分子方法的科学，称为“点击化学”。

图片来源 © Johan Jarnestad/The Royal Swedish Academy of Sciences

点击化学第一个经典之作就是一价铜催化的叠氮化物-炔烃环加成反应（CuAAC反应）。叠氮和端炔在绝大多数化学条件下不反应，却可以在一价铜催化条件下，高效专一地转换为1，3-取代的三氮唑（下图）。

图片来源©Johan Jarnestad/The Royal Swedish Academy of Sciences

反应条件简单、反应快、产率高、后处理简单、具有很高的化学选择性且不受水氧干扰等特点是点击化学的突出优势。虽然点击化学的意义并不仅仅在于降低操作难度，但点击化学的诸多突出优势为这种技术的广泛使用创造了条件，已经在药物开发、生物化学、高分子等领域显现出巨大的应用价值。

从点击化学看精准化学合成的未来

Sharpless教授的学生、上海交通大学转化医学院董佳家教授在一次行业会议上分享到，CuAAC反应成功的最大奥秘：这个反应有目前已知所有链接反应当中最高的“可预测性”！但点击反应最高的“可预测性”并没有在合成中体现出来，大家用该反应链接分子，却忽视了最朴实最重要的一点——模块化的合成！这里隐藏的一个瓶颈：叠氮分子砌块不够！可预测性同时结合最大可得性才能实现模块化合成。

点击化学基于模块化和正交的理念，让合成以功能和性质为导向，回归到“化学合成是一门工具”的本质。

“It just says click – and the molecules are coupled together. ”这是诺贝尔奖官网对点击化学的描述。点击化学合成就像"Click"扣紧安全带这个动作那么简单、高效、迅速。高效的链接反应有了，但分子砌块怎么高效制得？模块化和自动化、智能化的合成可高效提供大量的分子砌块，并批量执行Click反应。众所周知，叠氮化合物的制备和应用具有潜在的爆炸性，而自动化合成可有效避免实验人员直接接触，具有较高的安全性。

如何安全、高效获得分子砌块库/化合物库？

晶泰科技的自动化化学合成服务，通过自动化的工作站，采用人机结合的服务模式，帮助客户最大程度地实现降本增效，为全球生物医药企业提供专业、高效的化学合成服务。自动化合成在高通量反应或平行反应中，有明显的优势。

图3 晶泰科技自动化合成工站

从这个案例，可以看出自动化合成工站的显著优势：

●1．安全性

正如点击化学反应中叠氮化物是一种易爆化合物，其合成反应具有一定的危险性，这时候自动化合成工站就展现了明显的优势。自动化工站可代替人工进行剧毒、高危实验，自动化进行投料、反应和监测等，避免实验人员直接接触，有效保障实验人员的人身安全。换句话说，一些易燃、易爆危险反应如果能用机器做，其作用就像排爆机器人，对实验人员有很好的保护。

●2．高效

在本案例中，1个研究员+1个自动化实验室操作员+自动化合成工站，2天内投完了所有的建库平行反应，而在传统实验室需要至少2周左右时间才能投完反应！效率得到极大提升！晶泰科技的自动化工站可实现7*24小时不间断工作，单台工站可同时进行200个恒温反应，在不久的未来，晶泰科技的自动化实验室可实现数万个实验并行操作，同时支持多种类型反应、多种条件组合、多种合成策略的实验。

●3．质量稳定，复现率高

可复现率代表了实验交付的稳定度，当采用人工方式进行化合物库合成时，大量繁琐且重复的工作很可能导致人为错误或失误，最可怕的是，实验人员可能不知道自己做错了，导致实验结果不可靠。

而切换到人机结合的自动化合成场景下，在自动化系统的高效加持下，可实现高通量、自动化，实验人员可远程操控自动化工站，并实时记录实验过程数据和结果，有效保证了实验记录的及时性、完整性和可追溯性。经过晶泰科技自动化系统10000多个反应的测试，系统质量稳定，实验可复现率大于95%。

结语

正如点击化学，自动化合成也属于新兴领域，还需要不断的改进和完善。但化学合成新的时代已经到来, 它正在促进合成化学研究范式的变革。如何实现自动、智能、精准的化学合成？除了化学家在科学领域进行思考和创新，设计并提供自动化、智能化的科研工具同样重要，可以助力科学创新，达到事半功倍的效果。

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