Nature重磅：人鼠合一？小鼠长成人脑

啮齿动物模型长期以来作为神经系统发育与疾病的动物模型，但是由于小鼠/大鼠与人类大脑发育方式和成熟皮层表面积的差异，神经发育和神经发育障碍很难在啮齿类动物模型中体现。大脑类器官，是胚胎干细胞或人诱导多能干细胞经人工培养分化而成的微型器官，其功能组织结构与大脑相似，可代替人体开展神经生理学和疾病研究。目前，大脑类器官已被应用于小头畸形、阿尔茨海默症 、神经系统感染等疾病。

不过现阶段的类器官还存在许多局限性，比如相较于人体正常组织器官的生理环境，类器官缺乏结缔组织，血管和免疫细胞的微环境；又如在类器官的培养过程中，一些体外因素如小鼠来源的细胞外基质替代物、胎牛血清等都可能会影响药物筛选等实验的结果。针对体外培养的类器官存在的问题，斯坦福大学的神经科学家Sergiu Pașca （塞尔吉·帕斯卡）教授团队将人脑类器官植入新生大鼠大脑的感觉皮层，发现人干细胞来源的类脑组织能与新生大鼠的大脑整合，还会影响大鼠行为，研究成果于2022年10月12日发表在《自然》杂志上，题为“Maturation and circuit integration of transplanted human cortical organoids”。

研究者将完整的人脑类器官定向移植到无胸腺新生大鼠的体感皮层中，并在多个时间点进行磁共振扫描（MRI），不断监测人脑类器官的发育情况，发现人脑类器官能够在大鼠脑内成功生长，3个月时体积增加了9倍，并且移植了类器官的大鼠在接受移植后12个月时存活率很高（74%），未出现运动或记忆缺陷、神经胶质增生等中枢神经系统异常现象。

与体外培养的人脑类器官相比，大鼠的体内环境显著地促进了人脑类器官的发育成熟，胞体比体外培养时增加1.5倍，树突总长度增加6倍，树突棘密度也显著高于体外培养的神经元，其神经元电生理特性高度复杂化，如静置膜电位超极化、电流刺激后去极化速率高。

为了探究大鼠体内的人类类器官是否比体外模型更加接近疾病病理状态，研究者招募了3名Timothy综合征患者以及3名健康的志愿者，利用人干细胞培养技术获得其大脑类器官。Timothy综合征是一种以心脏、手/足、面部和神经发育异常为特征的多系统疾病，研究者发现相比对照组，Timothy综合征患者的大脑类器官元会生长出异常的树突状分支，并具有不同的放电频率，说明这项技术能揭示之前未知的疾病特征，可以作为神经系统疾病的可靠模型。

人脑类器官不仅能在大鼠脑内茁壮成长，更令人惊奇的是，移植过来的人类神经元，竟然可以将轴突投射到大鼠的脑组织中，并与大鼠神经元形成突触。研究人员将人脑类器官的细胞带上了特殊的光敏蛋白，使得单个神经元可以被特定频率的蓝光激活。通过训练大鼠，这些大鼠学会了把蓝光和喝水联系起来，这意味着人脑细胞已经充分融合并参与到了大鼠大脑的工作，成功实现了通过人脑细胞来驱动动物行为。当然，这些大鼠并没有表现出可检测到的人类特征，在学习测试中，它们的得分并不比其他老鼠好，现阶段还不用担心“超级大鼠”威胁到人类。

研究团队表示，这项大鼠体内人脑类器官技术或能作为一种很强大的资源，补充对人脑发育和疾病的实验室研究，进一步研究也许能让我们利用患者来源的细胞揭开本来无从了解的疾病特征。当然，这项技术同样存在局限性，如为了实现人源细胞的成功植入，所使用的免疫抑制大鼠可能掩盖了很多疾病发生发展过程中免疫系统发挥的作用；又如大鼠体内的人脑类器官依靠大鼠的循环系统进行营养，和人体的内部环境终究是不同的，未来可能会有研究团队对把人脑类器官移植到与人类更相似的物种如灵长类动物中。

另外，此项研究还引发了许多科学家的担忧，人体类器官引发的伦理问题注定将是一个长久被争论的话题，在未来的某一天，如果在动物的脑内产生了人类的思维，那我们将如何面对？