【有机】西南大学刘堂林教授课题组：银催化烯丙醇的“1,3-氮杂苄基迁移”反应研究

导语

烯醇的氢迁移是有机合成中非常重要的合成策略，已得到广泛发展。然而同样重要的碳迁移过程却发展较少，该领域主要为自由基介导的碳迁移过程，而过渡金属催化的1,3-碳迁移更是受限。在此，西南大学化学化工学院刘堂林教授课题组发现了一种银催化的烯丙醇1,3-氮杂苄基迁移方法，该方法是利用螯合辅助的策略选择性断裂无张力的C(sp3)-C(sp3)键。该方法提供了一种高效、高原子经济和环境友好的策略，生成具有广泛底物范围和优良收率的烷基化产物。该迁移方法通过一锅两步的过程进行，其中包括重要的游离态烷基金属物种中间体。

前沿科研成果

银催化烯丙醇的“1,3-氮杂苄基迁移”反应研究

烯醇的氧化还原异构化由于其高原子经济性，在有机化学中一直有着非常重要的应用。在过去的几十年里，由烯醇的氢迁移合成一系列醛酮等羰基化合物取得了巨大的进展（图1a）。与此同时，碳迁移反应也得到广泛关注，但是该过程在一锅法中是非常具有挑战性的。自由基介导的碳迁移报告较多，这些策略通常是加入自由基前体，然后自由基加成到烯烃上，生成的新的自由基通过环状过渡态活化诱导醇羟基的α碳的迁移反应（图1b）。该过程需要经历环状过渡态，一般三、五、六元环是比较容易的，但是四元环是不利的。因此，经历四元环过渡态的1,3-碳迁移反应难以发生，而且烷基碳通常难以通过此方法实现迁移。

过渡金属催化的碳碳键的活化策略在有机合成中有着非常重要的应用，但是同时具有挑战性。通过过渡金属催化的经典经β碳消除的碳碳键断裂策略在一定程度上为1,3-碳迁移反应提供了解决方案。在过去的几十年里，通过过渡金属催化的小环开环反应以及无张力C(sp)-C(sp 3 )键和C(sp 2 )-C(sp 3 )键的活化已经得到大力的发展。例如，Hayashi, Shibasaki分别报道了过渡金属催化的1,3-炔基迁移和1,3-氰基迁移，但是这方面的报道相当少（图1c）。与此同时，催化无张力C(sp 3 )-C(sp 3 )键的活化一直是这个领域中具有挑战性的工作。尽管最近Knowles报道了通过质子耦合电子转移策略（PECT）的自由基历程实现1,3-烷基碳迁移，但是过渡金属催化的1,3-烷基迁移反应未见报道。因此发展该类1,3-烷基迁移反应是非常重要且具有挑战性的工作。

通过对烯醇中的C(sp3)-C(sp3)键的活化，课题组希望发展一例过渡金属催化1,3-烷基迁移反应，从而合成一系列β-亚甲基酮（图1d）。该过程包括：在过渡金属作用下，通过β碳消除，选择性地将烷基切除，生成烷基金属物种，同时生成一分子α,β-不饱和酮。随后，经历迈克加成反应，烷基金属加成到不饱和酮上，生成目标分子。同时，该过程存在一些挑战：1）烷基相比于烯基或者芳基更加惰性，选择性地切除烷基存在困难；2）在过程中可能存在脱水过程；3）由于C(sp 3 )-M键的不稳定性，生成的烷基金属物种容易淬灭。

经过一系列研究，在此，该课题组报道一例银催化1,3-氮杂苄基迁移反应，采用螯合导向策略，通过经典的β碳消除机理，选择性断裂烯丙醇中的C(sp3)-C(sp3)键（图1e）。该策略合成了一系列β-亚甲基酮，原子经济性较高，一锅法实现C(sp3)-C(sp3)键的断裂和形成。同时，在没有自由基引发剂的介导下，课题组首先实现苄基的迁移，并且廉价金属银催化的C(sp3)-C(sp3)键稀有报道。该过程底物范围较宽，官能团容忍性较好。机理研究表明烷基金属物种是游离状态，说明反应是分步过程，未经历环状过渡态。

图1烯醇的1,3-迁移研究

（图片来源：Org. Lett.）

随后，课题组对反应的实用性进行了研究，在最优的反应条件下，课题组对含有不同修饰氮杂芳烃的烯丙醇1的范围进行了探索（图2）。该反应具有广泛的底物范围，含有多种氮杂芳烃的底物（如喹啉类、吡啶类、噻唑类和恶唑类）都能够兼容。6-甲氧基（1c）和6-甲基（1d）取代的喹啉亚甲基烯丙醇能够适用于该转化，产物收率分别为86%和77%。课题组也对吡啶基亚甲基取代的烯丙醇进行了研究，不仅6-甲基（1e）、3-甲基（1g）和4,6-二甲基（1h）等给电子基团取代的底物能够适用于该反应，吸电子基团6-Cl（1f）也能够兼容，分别得到了收率中等至良好的产物2e-2h。有趣的是，除了六元环外，五元杂芳烃也适用于这种转化。苯并噻唑基（1i）、4,5-二甲基噻唑基（1j）和4,5-二甲基恶唑基（1k）取代的亚甲基烯丙醇也能够适用，以可接受的收率得到相应的产物（2i-2k）。

图2 烯丙醇氮杂苄基的适用范围的研究

（图片来源：Org. Lett.）

接下来，课题组考察了烯丙醇R 1 和R 2 取代基的范围（图3）。首先课题组对R 1 基团进行探究（R 2 =苯基），吸电子基团（F, Cl）、电中性基团（Ph）和给电子基团（Me）都是可以兼容的，以较好的收率得到了相应的产物（2l-2o）。当间位和邻位上用Me取代的芳基基团也可以容忍（2p,2q）。当底物含有3,5-二甲基和3,5-二(三氟甲基)苯基时，也以令人满意的分离收率得到相应的产物（2r,2s）。2-萘和2-呋喃基底物也能够适用于该反应，收率良好。随后，课题组考察了不同的R 2 基团R 1 =苯基），对位上含有F、Cl、Br和Ph的苯环与反应相兼容，以较好的反应收率得到了相应产物2v-2y。在间位和邻位使用氯取代的苯环也兼容该转化（2z和2aa）。除3,5-二甲基苯基外，1-萘基也具有良好的相容性，都能得到理想的产物（2ab和2ac）。该反应也适用于末端烯烃取代基，并以可接受的收率得到了相应产物（2ad）。

图3烯丙醇R1基团和R2基团的适用范围

（图片来源：Org. Lett.）

为了进一步了解1,3-氮杂苄基迁移的反应机制，课题组进行了对照实验（图4）。在标准条件下，加入TEMPO进行了自由基中间体捕获实验。在这种情况下，产物2a的分离收率为47%，这可能排除了自由基过程（图4a）。随后在标准条件下进行 1 H NMR中间检测实验（图4b）。起始物1a分解完全转化，经 1 H NMR分析，分解产物(E)-查尔酮4a、2-甲基吡啶3和产物2a的比例为2a:4a:3= 1:1.8:1.4。这表明烷基金属中间体处于游离态，该迁移过程是C(sp 3 )-C(sp 3 )键裂解和重建的“一锅两步”过程，从而排除了不利的四元环过渡态。为了进一步确定“一锅两步”反应过程，课题组在标准条件下进行了两次交叉反应，通过 1 H NMR分析分别观察了含有2b和2n的混合物，其比例分别为1:2和1:1.6（图4c）。所有这些实验结果都表明了该1,3-氮杂苄基迁移的反应机制涉及烷基金属中间体在游离状态下的“一锅两步”反应历程。

图4反应机理的探究

（图片来源：Org. Lett.）

综上所述，课题组实现了一种银催化的烯丙醇1,3-氮杂苄基迁移反应，该转化利用螯合辅助的策略选择性断裂无张力的C(sp3)-C(sp3)键。在没有自由基引发、化学计量金属试剂和贵金属催化剂的条件下合成了一系列β-氮杂苄基酮。该反应具有较高的原子经济性、广泛的底物范围和良好的官能团耐受性。机理研究表明，烷基金属中间体处于游离状态，迁移过程为C(sp3)-C(sp3)键断裂和重建的“一锅两步”过程。更多催化氮杂苄基迁移的进一步研究正在该组研究实验室进行中。

这一成果近期发表在Organic Letters上（DOI: 0.1021/acs.orglett.2c02809），该论文通讯作者为西南大学刘堂林教授和李清华老师，第一作者是该组硕士研究生洪传明。

论文信息：Silver-Catalyzed 1,3-Aza-Benzyl Migration of Allyl Alcohol, Chuan-Ming Hong, Si-Qi Xiong, Xue Zhang, Kai-Xian Ma, Qing-Hua Li*,and Tang-Lin Liu*,Org. Lett.2022, DOI: 10.1021/acs.orglett.2c02809

刘堂林博士简介

刘堂林，西南大学化学化工学院教授。2008年于南开大学获得学士学位，2014年获得武汉大学理学博士学位，师从王春江教授。2014-2017年在新加坡国立大学从事博士后研究，合作导师为赵宇教授，2017年9月起就职于西南大学。研究领域主要为过渡金属催化的“借官能团”反应以及不对称催化反应，探索简单高效、原子经济性、高选择性的C-C键活化反应。在相关领域发表SCI论文20余篇，包括以通讯作者发表的J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., ACS Catal., Chem. Sci., Org. Lett., Chem. Commun.等。

联系方式：

Email: liuschop@swu.edu.cn; liqinghua@swu.edu.cn

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