从海洋到太空，RevBio攻克生物级骨粘接剂难题【Space Medicine系列案例】

人的健康依赖于医疗技术的发展，而现代医疗技术的发展与生物医用材料与器械的发展密不可分。

生物医用材料是指用于诊断、治疗、修复或替换病损组织、器官或增进其功能的新型高技术材料，是研究人工器官和医疗器械的基础。生物医用材料可分为修复材料、组织材料、医用膜材料、组织粘接剂和缝线材料等。迄今为止，被详细研究过的生物材料有1000多种，医学临床广泛使用的也有几十种，涉及材料学的广泛领域。

Markets and Markets数据显示，2016—2020年，全球生物医用材料市场规模将从1709亿美元增加到3000亿美元，年均复合增长率达到6%，远超同期全球医疗器械市场增速。全球生物医用材料约占医疗器械产品市场份额的40%～50%。即使是在全球经济低迷的情况下，生物医用材料仍然是保持高速增长的几个朝阳产业之一。

报告显示，我国生物医用材料市场规模已从2011年的650亿元增长到了2021年的4800亿元，实现超7倍的增长。在新型医用材料中，用于“伤口粘合”的医用粘接剂可谓是大受欢迎。

据QYR统计预测，2021年全球医用生物粘接剂市场销售额达到3.5亿美元，预计2028年将达到5.6亿美元。Ethicon、3M、B. Braun Melsungen AG、Baxter International和 Henkel等是全球医用粘接剂市场的主要参与者。

在大热的医用生物粘接剂市场，专攻生物骨粘接剂的RevBio有何特别之处？其开发的生物骨粘接剂能否叩开入场大门？

前史赛克高管带头创业，

掌握核心技术发明

RevBio是一家创办于2014年的生物技术公司，前身为LaunchPad Medical，总部位于马萨诸塞州，专攻生物骨粘接剂的开发，目前正在商业化一种可注射的、自定型的、导骨性骨粘接剂生物材料Tetranite。2022年9月，RevBio宣布获得美国国立卫生研究院（NIH）下属的国家老龄化研究所（SBIR）的一期小企业创新研究资助，探索利用Tetranite治疗椎体压缩性骨折。截至目前，RevBio已获得17轮融资，融资总额达3030万美元。

Brian Hess是RevBio的创始人和首席执行官，毕业于威斯康星大学麦迪逊分校机械工程专业。创办RevBio之前曾在骨科巨头史赛克公司（Stryker OrthoBiologics）担任项目工程师，开发并推出了HydroSet，这是一种商业上成功的合成骨替代品，是Tetranite技术实现的关键前提。在此期间，发明了Tetranite生物材料专利技术。后来在InVivo Therapeutics担任首席技术官时，领导研发组织开发一种获得FDA批准的Ⅲ类生物材料。Brian拥有12项以上的专利发明，是MIT Alumni Organization和UW-Madison Alumni Association的成员。

George Kay现任RevBio的首席科学官，他是哈佛大学口腔生物学博士和理学硕士，是美国种植牙委员会的成员。目前，George已在哈佛大学牙科医学院担任临床教师超过30年，主要教授口腔修复学和牙周病学。George共同参与了材料科学和牙科植入物的临床和科学研究，拥有多项专利发明。

RevBio目标是革命性地改变骨科修复方式，2020年变更名称时，RevBio采用了“transforming bone repair”（转变骨修复方式）作为标语，定义其在开发牙科和骨科应用产品方面的重点，表明团队努力的方向和决心。

RevBio这样一支由科学家、工程师和临床医生组成的团队，将一种有机蛋白合成物制作成具有广泛骨修复应用的生物粘接剂Tetranite。作为Mass Challenge的资助对象，RevBio获得了10多项资助及多项专利，目前正在进行将Tetranite两项人体临床实验。在目前的市场上，还未有具有同类效能的产品获FDA批准。

将粘结力、骨传导性和

生物相容性带至新高度

2010年，美国海洋生物科学家在加利福利亚海域发现了一些怪异石块，在石块中发现了一种被称为沙塔蠕虫（sandcastle worm）的生物。这些石块是沙塔蠕虫用头部专门器官产生的“胶水”粘合贝壳和沙粒而成，作为其寄居的“公寓”。

这种“胶水”以蛋白质为基础，这些蛋白质中包含了磷酸盐（phosphate）、胺类和含粘合促进剂的分子，即使是在水中也不会被分解。科学家发现，沙塔蠕虫粘合“公寓”的技术或许能够启发人类对生物粘接剂的探索。

临床上的骨粘接剂主要有两种。一是PMMA骨水泥，也就是聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥(polymethyl methacrylate cement，PMMA)，这是一种由粉剂和液剂组成的室温自凝粘结剂。作为应用最广泛的医用粘接剂，PMMA属于惰性材料，不能与宿主骨组织形成有机的化学界面结合，聚合过程中产生热量、单体的细胞毒性作用、操作时间受限等也限制了PMMA的临床使用。

还有一种CPC骨水泥（calcium phosphate cement），也即是磷酸钙骨水泥。多用于牙根管填充和修复牙槽骨，具有良好的可降解性和一定的生物相容性，但粘合性和强度相对较差，这也直接影响了CPC在临床上的应用。那么，到底能不能开发出一种具有良好性能又兼备生物相容性的骨粘接剂呢？

RevBio认为是有可能的。基于海洋生物沙塔蠕虫得到的灵感，RevBio将蠕虫分泌的蛋白质“胶水”进行生物改造，开发出了Tetranite。Tetranite能够在水下环境中几分钟内固化，并大幅提高骨对骨粘合强度。据测量，Tetranite粘接力是CPC骨水泥的10倍，是PMMA骨水泥的7.5倍。

Tetranite能够适应湿性环境，具有骨传导性和生物相容性等特性。目前，围绕Teternite的技术是新型再生骨粘接剂平台的基础，RevBio搭建了多种产品管线。

产品管线 来源：RevBio官网

Tetranite是一种可注射的自凝固材料，将减少医疗程序的持续时间和复杂性，有望在微创手术（MIS）领域发挥作用，并通过减少护理时间和降低护理成本来改善患者预后。当用于将骨碎片粘在一起或是将金属植入物固定在骨上时，Tetranite能够承受分离力。鉴于其结构性能，RevBio正在继续开发，以增强现有金属植入物的固定强度，以及其单独运用的可能性。

虽然RevBio认为他们的新型骨折修复技术可以应用于广泛的医疗用途，如口腔、颅面、骨科和神经外科等，但为了找到将Tetranite推向市场的快速途径，RevBio从牙科和动物骨科专科领域入手。目前，Tetranite获FDA批准已进行多项临床实验研究，并在2019年开启了首次人体实验。尽管还未通过FDA的认证，但其获得多个政府机构基金支持和批准，在美国、欧洲等地都展开了对Tetranite的人体临床实验和动物骨科临床实验。

登上ISS国家实验室，

开展体内研究实验

2021年3月，RevBio宣布将登上国际空间站美国国家实验室（ISS国家实验室）进行体内实验，该实验将检查Tetranite在骨密度和再生新骨组织的能力显著受损的微重力环境中，Tetranite是否还能具备骨传导性以发挥作用，实验由CASIS（国际空间站空间科学促进中心）和Mass Challenge资助。此前，RevBio曾获得NASA研究赠款。

RevBio的第一个国际空间站实验是一个体外实验，重点关注骨细胞对Tetranite的反应。此次展开的第二次实验为体内实验，将使用Tetranite治疗40只人工造成缺陷的小鼠，同时在地球上进行对照实验，以检查外层空间微重力环境引起的和地球环境下骨质疏松愈合的差异。该实验计划于2022年10月开启。

该项实验研究的首席研究员Giuseppe Intini认为，如果能够证明这种材料可以促进太空中的骨修复，那么就有可能开发新的方法来治疗和预防地球上骨质疏松和骨折的愈合。这也正如RevBio提出的口号——革命性改变骨修复的方式。

近年来，国内对生物活性骨粘接剂的研究也取得新的突破。2020年，中科院化学研究所邱东课题组提出了一种生物活性玻璃复合成孔策略，助力氰基丙烯酸酯粘接剂用于骨折内固定，治愈骨折。愈合生物活性玻璃具有优异的骨传导性和骨诱导性，能够促进骨组织的再生。

2022年，国内苏州九心医疗科技有限公司宣布发明了一种新型可降解粘性蛋白原料生产与生物工程学磷酸化处理工艺，突破湿性环境下骨粘接成分技术，现已完成所需原料的商业化生产技术。公司宣称，该技术可实现30秒内完成一般性骨折与粉碎性骨折的复位，缩短临床70%做金属固定的手术时间，提升30%左右的愈合速度。目前已推出第一个产品“九心骨胶”。

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