【有机】JACS：光催化喹啉与烯烃脱芳构化环加成-底物范围和机理研究

环加成反应是快速构建结构复杂分子的最有效、最原子经济的方法之一。芳烃和烯烃之间的光化学脱芳构化环加成可生成邻位、间位和对位三种区域异构体（Scheme 1A）。由于芳烃的S 1 激发态可以通过简单的紫外光照射轻松获得，间位环加成反应已被广泛地研究并应用于各种天然产物的合成。通过直接激发的方法获得芳烃三线态T 1 具有挑战性。

Glorius小组在前期开发了一种由能量转移（EnT）引发的双环氮杂芳烃与烯烃的选择性分子间对位环加成反应（Scheme 1B）。该反应表现出较好的选择性，可以得到具有药物活性价值的单一异构体芳香杂环产物。近日，印第安纳大学M. Kevin Brown、欧柏林学院Shuming Chen、明斯特大学Frank Glorius和加州大学洛杉矶分校K. N. Houk合作，将该反应的底物范围扩大到更具挑战性的喹啉和烯烃，并使用该方法轻松制备四取代季碳目标产物。此外，通过大量的机理实验和密度泛函理论（DFT）计算相结合，作者对反应机理进行了详细分析，揭示了反应转化中复杂的多表面能量图景（Scheme 1C）。相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.2c07726）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

条件优化实验中，作者使用２-异丙基噻吨酮作为光敏剂，喹啉和１-己烯反应的产物收率小于２％（Table 1, entry 1）。使用[Ir(dFCF 3 ppy) 2 dtbbpy]PF 6 作为光敏剂，得到了类似的结果（Table 1, entry 2）。当反应添加了25 mol%的HNTf 2 时，产率仍稍低（Table 1, entry 3），而路易斯酸对反应有更好的促进效果（Table 1, entries 4-5）。当BF 3 ·OEt 2 的量增加到125 mol %时，原料可以完全转化，目标产物收率大于95%（Table 1, entry 6）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

作者发现各种路易斯酸、光敏剂和温度并未改变反应产物的非对映选择性，但区域选择性则受溶剂极性和喹啉取代基位置的控制（Scheme 2）。根据新键形成的顺序将产物2定义为8-to-5产物，产物3定义为5-to-8产物。对于喹啉1，8-to-5产物2是所有考察的溶剂中形成的主要区域异构体，在甲苯作溶剂中观察到最高的区域选择性（12:1 rr）。当考察6-Me-喹啉时，反应区域选择性发生了转变，5-to-8产物作为主要异构体。此外，区域选择性和溶剂极性之间也存在类似的相关性，MeCN对5-to-8产物产生最高的区域选择性（>20:1 rr）。吡啶环有取代基的喹啉（产物2、4-7）或苯环的5位、7位被取代的喹啉（产物8-9），更容易生成8-to-5产物。取代基位于苯环的6位或8位的喹啉，则优先生成5-to-8产物（产物10-11）。产物5和11的收率较低，可能是因为路易斯酸的配位受到了阻碍。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

作者探索了不同5-取代喹啉和烯烃的底物适用范围（Scheme 3）。结果表明，具有广泛空间效应和电子效应的取代喹啉底物在该条件下都具有良好的耐受性（15-26）。烯烃底物也具有出色的官能团相容性（27-30），且未活化的（27-33）和活化的（34-40）单取代烯烃都利于生成endo非对映异构体产物（dr~10:1），苯乙烯的endo构型产物dr>20:1（34-38）。1,2-二取代烯烃无论是顺式或是反式，均得到反式产物（42-43）。即使对于顺式环烯烃，反式产物44-46也能以高非对映选择性分离。但是，1,1-二、三和四取代烯烃不能够生成产物（产物51-52）。除单烯烃外，丙二烯在标准条件下也与喹啉底物顺利进行环加成反应（Scheme 4，53-58）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

反应机理可能涉及到三线态能量转移到路易斯酸活化的喹啉上，然后是逐步自由基环加成。但是，有几个方面需要更详细地探究（Scheme 5）：（1）路易斯酸的作用；（2）芳环选择性；（3）邻、间、对位选择性；（4）5 to 8与8 to 5产物的区域选择性；（5）非对映选择性。作者进一步对反应机理开展研究。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

作者首先探究第一步加成反应的可逆性问题。使用E- 2 D标记的烯烃59进行了标准反应，60a和60b在1:1混合物中分离，而过量的未反应烯烃59以E/Z异构体的1:1混合物形式回收（Scheme 6A）。 13 C动力学同位素效应（KIE）实验测定出5-OAc-喹啉在C5观察到强的KIE 1.019（Scheme 6B）。因此，作者提出了更深入的反应机理：第一步自由基加成是可逆的，而分子内自由基重构是选择性的决定步骤（Scheme 6C）。此外，作者还通过DFT计算揭示反应转化中间体和过渡态的能级变化，提出三线态 3B可通过系间窜越（ISC）到开壳单线态 1B，其低于 3B约4-6 kcal/mol（Scheme 6D）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

作者进一步探究了路易斯酸的作用。Stern-Volmer荧光淬灭实验表明，喹啉和喹啉-BF 3 配合物对光敏剂具有相似的淬灭效率（Scheme 7A）。作者在氘代实验中发现，无路易斯酸的反应体系下，回收的烯烃顺反式保持，即无法发生第二步的自由基重构（Scheme 7B）。作者还证明了路易斯酸和布朗斯特酸可降低自由基加成的活化自由能（ΔG‡）（Scheme 7C）。基于此，作者提出路易斯酸的作用是降低自由基加成的能垒，增加喹啉底物的亲电性来加速自由基加成。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

在探究反应邻、对位的选择性实验中，作者通过DFT计算发现，对于过渡态和最终的环加成产物，邻位反应的电子能远高于对位反应过程（Scheme 8A）。此外，邻位环加成产物在光化学环境中是不稳定的，非常容易发生第二次能量转移和后续的自由基重构，生成其他稠环产物（Scheme 8B）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

在探究区域选择性实验中，作者证实了由于部分偶极子的排列，5 to 8产物的双自由基中间体具有更大的净偶极矩，因此5 to 8双自由基中间体将被更多极性溶剂更好地稳定（Scheme 9A）。另一方面，双自由基中间体的稳定性也取决于超共轭程度。在喹啉5位或7位具有烷基取代基时，8 to 5产物的双自由基中间体通过超共轭效应比5 to 8中间体更好稳定（Scheme 9B）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，作者探究了反应的内外非对映选择性。通过计算发现，与exo构型相比，endo构型的过渡态的电子能量更低，表明色散力确实具有将非对映选择性转向内向产物异构体的作用（Scheme 10）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结：作者开发了一种喹啉与多种烯烃的脱芳构化对位环加成方法。该反应具有高非对映和区域选择性，可通过改变溶剂和取代模式进行调节。作者揭示了反应所穿越的复杂的多表面能量图景，使用实验和计算结合的方法，证实了区域和非对映选择性的控制因素。鉴于药物化学中对桥多环和杂环的浓厚兴趣，该方法将在促进此类骨架的有效合成中起到重要用途。

论文信息：

Photochemical Dearomative Cycloadditions of Quinolines and Alkenes: Scope and Mechanism Studies

Renyu Guo, Souvik Adak, Peter Bellotti, Xinfeng Gao, W. Walker Smith, Sam Ngan Le, Jiajia Ma, K. N. Houk,* Frank Glorius,* Shuming Chen,* and M. Kevin Brown*

J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.2c07726

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