治癌抗衰老二合一？《自然》研究揭示重磅免疫疗法竟然还能清除衰老细胞

▎药明康德内容团队编辑

今日，顶尖学术期刊《自然》发表了一篇来自东京大学研究团队的研究成果。研究人员发现，重磅抗癌疗法PD-1抑制剂竟然还能清除衰老的细胞，这一研究成果拓宽了抗PD-1免疫疗法的应用范围，使其具有治癌和抗衰老“二合一”的双重功能。

除了防御病原体，免疫系统的另一功能在于清除衰老细胞，衰老细胞的积累会引发炎症及相关疾病的发生。然而，目前我们对于免疫系统如何识别、清理衰老细胞的了解还远远不够。针对这一问题，东京大学的两个研究小组合作开展了科研工作，他们将重点放在细胞免疫检查点PD-1/PD-L1上。

说到PD-1抑制剂想必大家都不陌生，以抗PD-1疗法为代表的免疫疗法在癌症治疗中大展身手，改变了无数癌症患者的治疗结局，在病魔的阴影下延续生命。为表彰这一卓越贡献，2018年颁发给了免疫疗法先驱James Allison教授和本庶佑教授，他们在开发抗PD-1和抗CTLA-4疗法方面的工作彻底改变了人类对抗癌症的格局。

PD-1抑制剂带给我们的惊喜并不止于癌症治疗。近年来一些研究发现，PD-1抑制剂还有一些令人欣喜的副作用。JAMA Dermatology的一篇文章曾报道，一部分接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的患者出现了“白发变黑”的现象，并且这些患者对PD-1/PD-L1抑制剂治疗的反应普遍良好。作为衰老的表现之一，老年白头通常被认为是不可逆转的，PD-1/PD-L1抑制剂治疗的这些副作用无疑暗示着它们与机体衰老过程之间存在着密切联系。

▲癌症患者在接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗后头发由白变黑（图片来源：参考资料[2]）

衰老细胞的积累是与衰老相关炎症发生的主要原因，容易引起各种与衰老有关的疾病。目前，我们对于衰老细胞积累的分子基础、以及它们是否可作为改善衰老过程靶点的前景仍知之甚少。这篇《自然》的研究发现PD-1/PD-L1抑制剂居然可以清除衰老细胞，为人体对抗衰老提供了新的思路。

为了探明PD-1/PD-L1和衰老之间的确切关系，研究者首先在细胞和小鼠模型中分析了几种免疫检查点蛋白的表达情况，发现PD-L1是唯一的一个在衰老细胞中显著增多的免疫检查点蛋白。相应地，PD-L1阳性（PD-L1+）的衰老细胞也更易在年老小鼠体内堆积，表明PD-L1+衰老细胞在体内会随着年龄的增长而积累。这些发现提示我们，PD-L1很可能是连接机体免疫和衰老的交叉点。

由于PD-L1调控着人体免疫系统的反应，作者推测衰老细胞表面的大量PD-L1可能使其逃避免疫系统监视，后续的研究结果证实了这一猜想：PD-L1阴性细胞对T细胞免疫监视敏感，而PD-L1阳性的细胞却对此有抵抗力、可以成功逃脱免疫监视，即使是在机体出现衰老相关的分泌表型（SASP）的情况下。

图片来源：123RF

SASP是细胞衰老的一个代表性表型，它通过释放多种炎性细胞因子来吸引免疫细胞进入受损组织，继而参与对衰老细胞的免疫监视。研究人员发现PD-L1的表达与较高水平的SASP相关，与此一致的是，当他们给小鼠注射抗PD-1药物后，小鼠体内具有杀伤能力的T细胞——CD8+ T细胞被激活，继而导致p16+（衰老细胞标志物）细胞总数、以及衰老细胞群中PD-L1+细胞的数量减少。此外，各种与衰老相关的表型得到改善（比如肺泡容积、肝脏脂肪堆积状况、抓握力、运动能力）。

本研究结果表明，PD-L1在衰老细胞/正常细胞之间的异质性表达，在衰老细胞累积以及与衰老相关的炎症中起着重要作用，通过阻断PD-1来消除PD-L1+的衰老细胞或许是一种颇具前景的抗衰老治疗策略。

免疫系统对人体的重要性不言而喻，通过增强或抑制免疫系统功能来治疗疾病的治疗手段（即免疫疗法）为癌症、免疫性疾病等一系列病症的治疗带来了革命性变化。在这篇研究中，研究人员成功找到了连接衰老-免疫的交叉点——PD-1/PD-L1，并证明了它作为抗衰老治疗靶点的潜力。这些研究发现令人耳目一新，不仅增进了我们对衰老背后机制的了解，也为拓宽免疫疗法的应用范围提供了理论依据。

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参考资料：

[1] Wang et al., (2022). Blocking PD-L1–PD-1 improves senescence surveillance and ageing phenotypes. Nature, https://doi.org/10.1038/s41586-022-05388-4

[2] Rivera, Noelia et al. “Hair Repigmentation During Immunotherapy Treatment With an Anti-Programmed Cell Death 1 and Anti-Programmed Cell Death Ligand 1 Agent for Lung Cancer.” JAMA dermatology vol. 153,11 (2017): 1162-1165. doi:10.1001/jamadermatol.2017.2106

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