重磅！中国学者发现淋巴结靶向给药，可延长异体心脏移植存活期

免疫抑制剂系统给药的慢性排斥反应和副作用是心脏同种异体移植和患者生存的主要障碍。异种移植的发展也迫切需要更有效的免疫调节策略。

2022年10月31日，武汉大学程巳雪及王志维共同通讯在Advanced Materials 在线发表题为“Lymph Node Targeted Drug Delivery for Effective Immunomodulation to Prolong the Long-Term Survival After Heart Transplantation”的研究论文，该研究证明了淋巴结（LN）靶向给药可以实现LN特异性免疫调节，减弱对远端外周免疫器官的免疫抑制，从而在慢性小鼠心脏移植模型中有效延长心脏移植后的存活期。用于LN靶向的趋化因子C-C基序配体21（CCL21）特异性适体被修饰到由CaCO3/CaP/肝素组成的杂化纳米颗粒递送载体的表面上。

靶向递送系统可以显著增强负载免疫抑制剂 FTY720 在引流淋巴结（dLN）中的积累，从而诱导强大的免疫抑制。通过促进心脏移植后内源性调节性T细胞的产生和降低dLN中效应T细胞的比例，该 LN靶向策略可以有效地调节局部免疫反应而不是全身免疫，从而降低长期并发症的发生率。该研究提供了一种有效的策略，通过精确和局部的免疫调节来提高器官移植后的存活率，同时最大限度地减少免疫抑制的副作用。

心脏移植被认为是严重冠状动脉疾病和终末期心力衰竭的治疗金标准。尽管移植后短期内病情有所改善，但延长长期移植物和患者生存期仍面临许多挑战。例如，超过50%的患者在移植后10年内遭受慢性同种异体移植物血管病（CAV）和非特异性移植物衰竭。为了预防CAV和克服移植排斥，需要长期免疫抑制治疗。然而，长期使用免疫抑制药物和全面免疫抑制会导致严重的副作用，如肾功能障碍、严重感染和恶性肿瘤的风险增加。

另一方面，与其他器官移植相比，供体的短缺也是心脏移植中的一个关键问题。心脏移植的供体只能从脑死亡供体而不是循环死亡供体中获得。因此，近年来对异种移植的研究显著增加。尽管有大量异种移植研究取得了一定进展，长期死亡率仍然是面临的关键问题。据报道，有患者在2022年第一例猪对人心脏移植后两个月死亡。毫无疑问，异种移植需要更高效、更精确的免疫调节。开发更有效的免疫调节策略并最大限度地减少与长期使用免疫抑制药物相关的副作用对于改善预后和延长生存期至关重要。为了克服毒副作用并使移植物长期存活，理想的治疗方法应具有诱导同种异体移植物特异性耐受的高度特异性，以避免整体免疫抑制带来的副作用。

图1 含和不含LN靶向核酸适体的药物传递系统的制备和表征（摘自Advanced Materials ）

与传统药物制剂相比，纳米给药系统具有更高的疗效和实现靶向给药的潜力。通过引入靶向配体，靶向给药系统可以将负载的药物递送到目标部位，以优化治疗效率，同时将副作用降至最低。例如，在移植前用负载霉酚酸酯的PEG-PLGA纳米颗粒处理供体小鼠心脏，抑制了移植物内的促炎细胞因子和趋化因子，从而消除了心脏移植血管病变。基于聚乙二醇化修饰二十二碳六烯酸（PP242）制备的自组装纳米颗粒的被动靶向递送系统可以靶向外周免疫器官，并在心脏移植的实验模型中改善同种异体心脏移植排斥。

雷帕霉素是一种mTOR抑制剂，负载由mTOR特异性高密度脂蛋白和脂质组成的纳米颗粒，可以避免巨噬细胞有氧糖酵解，以促进心脏移植的免疫耐受。通过将MECA79单克隆抗体共价结合到作为抗CD3载体的PLGA-PEG纳米颗粒的表面，实现了LN靶向递送。这一实验观察到移植物内和dLNs中Treg群体显著增加，并在小鼠心脏移植模型中实现了延长的同种异体移植物存活。在超声作用下，含有C3F8的FK506微泡导致移植心脏中的药物浓度增加，并提高了急性心脏移植排斥的治疗效果。

在各种方法中，供体心脏灌注法可以有效地提高心脏中的药物浓度。然而，其在慢性移植模型中的长期保护效率并不令人满意。与被动靶向策略相比，免疫调节剂的主动靶向递送将产生更有效的免疫调节。然而，用于预防心脏移植排斥反应的主动靶向给药系统的研究非常有限。非常需要具有高靶向效率和理想生物相容性的主动靶向递送系统，其可以最大限度的减少不利的免疫刺激。

图2 药物传递系统体内淋巴靶向效率的研究（摘自Advanced Materials ）

该研究的目的是开发一种靶向效率高、生物相容性好的核酸适体功能化LN靶向给药系统，以有效延长心脏移植后的存活期。LN靶向核酸适体CCL21#6.10R通过自组装修饰到药物传递系统的表面。CCL21#6.10R可与淋巴结中高内皮微静脉（HEV）和成纤维网状细胞（FRC）表达的CCL21特异性结合，从而诱导LN靶向给药。该研究调查发现适体功能化策略构建靶向给药系统以减轻器官移植后的排斥反应尚未见报道。与抗体相比，核酸适体具有无免疫原性、稳定性高、易于生产和成本低等固有优势。此外，该研究中杂化载体的成分（肝素、CaCO3和CaP）具有良好的生物相容性和生物降解性。

与PLGA不同，该杂化载体在体内降解后不会导致酸性产物的积累，避免了对免疫系统产生不利影响。淋巴结在免疫和耐受中起关键作用，可以作为产生免疫耐受、调节T细胞迁移和诱导Tregs的关键部位。适体功能化LN靶向药物递送系统可以有效地将免疫治疗药物递送至dLNs，以局部缓解免疫排斥，从而将与免疫抑制剂相关的副作用降至最低。该研究为克服心脏移植中遇到的关键困难提供了一个有希望的策略，也适用于其他器官移植。

参考消息：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202207227