乙肝在研新药AB-729，001研究长期FU，对HBV控制力保持不变

在2022年美肝会上，研究人员把加拿大杨梅生物制药（Arbutus Biopharma）研发的一种siRNA AB-729-001研究长期随访数据公布出来。

乙肝在研新药AB-729，001研究长期FU，对HBV控制力保持不变

该研究指，在AB-729治疗结束以后，停用核苷（酸）类似物（NA）的乙肝e抗原阴性慢性乙肝受试者（CHB）和仍在使用NA的乙肝e抗原阳性受试者的长期随访中，观察到对乙肝病毒的控制力保持不变！

研究人员介绍，AB-729是一种采用GalNAc结合的单一触发siRNA疗法，靶向所有HBVRNA转录物，从而抑制HBV复制和所有病毒抗原。AB-729目前正处于与其他药物组合治疗慢性乙肝的多个2期临床开发中。

本研究指AB-729-001研究，评估了AB-729正在进行的与NA结合的不同方案，为期48周（W）。本研究报告了来自专门针对乙肝e抗原阳性受试者，即队列K所有受试者的早期随访（FU）数据（所有受试者均已完成AB-729治疗期），以及来自其他研究队列的9名受试者的扩展FU数据，这些受试者在最后一次服用AB-729后，选择停止NA治疗至少6个月，作为可选的NA停药（d/c）期的一部分。

队列K是一个专门针对乙肝e抗原阳性的队列（N=7），每8W给药一次90毫克AB-729，持续48W，共6剂。由于药物供应问题，7名受试者中的2名，接受了计划中的6次剂量中的5剂，目前所有受试者都处于随访期。

在AB-729-001研究中，所有接受AB-729治疗48W的受试者，在最后一剂AB-729后，至少24W接受NA d/c的停药资格评估。NA d/c标准包括ALT<2Ã-ULN、HBeAg-、HBVDNA检测不到，以及连续两次随访HBsAg<100 IU/mL。安全性与病毒学评估（包括HBVDNA、HBsAg、HBVRNA、HBcrAg、HBeAg）在队列K用药与治疗后的随访期间，每4W评估一次，NA d/c后每2-4W评估一次。

在队列K中，HBsAg从基线的平均（SE）log10变化在W48时为 -2.51（0.57）IU/mL，在随访W12时为 -2.26（0.68）IU/mL（N=5），其中2名受试者在W44和随访W12时达到 HBsAg 水平低于定量限（BLQ）（治疗前HBsAg水平分别为 600.1 IU/mL 和 545.2 IU/mL）。

来自AASLD2022

到目前为止，队列K中受试者没有达到 NA d/c标准。来自队列E、F、G 和 I 的9名受试者选择停止NA；这些受试者的基线特征已在之前报道过。到目前为止，所有9名受试者已完成了停用所有HBV治疗的16W至40W的随访工作。关键的HBVDNA和HBsAg值见表。

1名受试者在NA d/c 随访W20后，当HBVDNA达到 4670 IU/mL时，根据研究人员的要求重新开始了NA；该受试者无症状、ALT保持正常。没有受试者达到方案定义的NA重启标准。在最后一个可用时间点，所有受试者的HBVDNA水平均 <1000 IU/mL，HBsAg水平仍然远低于研究前水平！

AB-729-001研究结论：AB-729治疗，可以导致乙肝e抗原阳性受试者的乙肝表面抗原水平明显下降，2名受试者达到 HBsAg BLQ。在HBsAg<100 IU/mL的乙肝e抗原阴性受试者中，接受NA+AB-729组合疗法后的NA d/c的耐受性良好，并导致持续的低HBVDNA和HBsAg水平，直至停止所有治疗40周，表明通过免疫控制出现新的病毒设定点。

小番健康结语：这份在本届美肝会公布的AB-729-001研究完整数据，就是小番健康之前介绍的，Arbutus Bio公司对该001研究的关键发现中的叙述。本研究的核心要点大体可归纳为：在来自其他研究队列的9名受试者的随访过程中，没有临床或生化复发证据，他们的HBsAg水平仍然低于试验开始前的水平。

1名受试者在第20周随访后，根据研究人员要求而重新开始使用NA，这名受试者的ALT保持正常，也没有出现安全信号。有3名受试者出现短时间的HBVDNA升高，但在没有任何干预的前提下自行缓解，说明AB-729在免疫控制方向潜力。同一试验中还开辟了队列K（7名e抗原阳性受试者），其中有2名实现了HBsAg低于定量水平！

以上是AB-729-001研究的长期随访结果，研究人员想要表达的观点，即包括对e抗原阴性和正在接受NA的e抗原阳性受试者的长期随访过程，可以关注到对乙肝病毒的控制力保持不变。

在昨天介绍的AB-729+VBR的第2期组合疗法临床试验初步进展中，虽然，在AB-729中添加VBR后，不会导致乙肝病毒重要标志物的更大改善，但添加VBR后，也没有改变原本基于AB-729为基石在调降乙肝表面抗原水平方向的负面影响！

以上就是本届美肝会中，研究人员带来的另一份与AB-729相关的第2期组合试验进展。专家点评，我们后面会专门一个篇幅介绍。AB-729是GalNAc结合单触发siRNA，截至2022年11月初，正在多个2期试验中。