再取新突破！2022年曹雪涛团队已发表13项重要成果

肝癌的发生是由坏死炎症或代谢紊乱所驱动的，其潜在机制在很大程度上仍不清楚。维甲酸诱导基因I (RIG-I)是一种识别先天免疫细胞中RNA病毒的传感器，主要在肝脏的实质肝细胞中表达。然而，其在肝癌发生中的作用尚不清楚，本研究对此进行了深入研究。

2022年11月4日，海军军医大学侯晋及曹雪涛共同通讯在Journal of Hematology & Oncology（IF=23）在线发表题为“JMJD4-demethylated RIG-I prevents hepatic steatosis and carcinogenesis”的研究论文，该研究发现DEN诱导的肝癌发生增强，而NASH诱导的肝癌发生被肝细胞特异性RIG-I缺乏抑制。此外，IL-6降低了HCC祖细胞(HcPCs)中RIG-I的表达，进而恶性促进IL-6效应信号转导，驱动HcPCs完全建立HCC。HFD增加RIG-I表达，进而促进胆固醇合成和脂肪变性，进而促进NASH和NASH诱导的肝癌发生。机制上，RIG-I在K18和K146位点上构成单甲基化，去甲基化酶JMJD4介导的RIG-I去甲基化抑制了IL-6-STAT3信号。RIG-I的组成甲基化与AMPKα结合抑制HMGCR的磷酸化，从而促进HMGCR的酶活性和胆固醇合成。临床上，RIG-I在人肝癌前发育不良结节中降低，而在NAFLD肝脏中升高，这与小鼠模型数据一致。

总之，该研究发现HcPCs中RIG-I的减少促进了坏死炎症诱导的肝癌发生，而甲基化RIG-I的增加促进了脂肪变性和NASH诱导的肝癌发生。JMJD4去甲基化的RIG-I可以防止坏死炎症和NASH诱导的肝癌发生，这为预防HCC提供了机制和潜在靶点。

另外，2022年9月8日，中国医学科学院北京协和医学院/海军医科大学/南开大学曹雪涛及海军军医大学张迁共同通讯在Cancer Cell （IF=39）在线发表题为“Increased glucose metabolism in TAMs fuels O-GlcNAcylation of lysosomal Cathepsin B to promote cancer metastasis and chemoresistance”的研究论文，该研究报告了促肿瘤 TAM 中葡萄糖代谢的生物学和潜在临床意义，并揭示了对潜在机制的见解。

2022年8月5日，浙江大学/海军军医大学/中国医学科学院基础医学研究所/南开大学曹雪涛及中国医学科学院基础医学研究所/同济大学陈坤共同通讯在Science Advances 在线发表题为“lncRNA-GM targets Foxo1 to promote T cell–mediated autoimmunity”的研究论文，该研究提供了对 lncRNA 和转录因子相互作用在 T 细胞介导的自身免疫性疾病中决定 T 细胞亚群分化的机制洞察。

2022年8月1日，海军军医大学/浙江大学/中国医学科学院基础医学研究所曹雪涛及海军军医大学顾炎等多团队合作在PNAS 在线发表题为“Tumor-polarized GPX3+ AT2 lung epithelial cells promote premetastatic niche formation”的研究论文，该研究结果揭示了肿瘤极化 GPX3+ AT2 细胞在促进肺 PMN 形成中的作用，增加了对肺转移中免疫逃避的认识，并为干预肿瘤转移提供了潜在的靶点。

2022年7月13日，中国医学科学院牛津研究所/中国医学科学院基础医学研究所曹雪涛等团队在Journal of Autoimmunity（IF=15）在线发表题为“Antibody variable region engineering for improving cancer immunotherapy”的综述文章，该综述总结了抗体可变区工程的应用，并讨论了抗体工程在改善癌症治疗方面的未来方向。

2022年7月21日，中国医学科学院牛津研究所/南开大学曹雪涛等团队在Journal of Autoimmunity（IF=15）在线发表题为“Autoantibodies in systemic lupus erythematosus: From immunopathology to therapeutic target”的综述文章，该综述讨论了与 SLE 发病机制有关的自身抗体的诱导和致病功能的机制。该综述还总结了 B 细胞衍生的自身抗体在 SLE 中的治疗应用。

2022年7月20日，海军军医大学曹雪涛团队在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=38）在线发表题为“RNA-binding protein ZCCHC4 promotes human cancer chemoresistance by disrupting DNA-damage-induced apoptosis”的研究论文，该研究将 ZCCHC4 确定为癌症预后不良的新预测因子和改善化疗效果的潜在靶标，为 RBP 及其伴侣在癌症进展和化疗耐药中的作用提供机制见解。

2022年6月27日，海军军医大学/中国医学科学院基础医学研究所/南开大学曹雪涛团队在Journal of Autoimmunity（IF=15）在线发表题为”Dendritic cells in systemic lupus erythematosus: From pathogenesis to therapeutic applications“的综述文章，该综述回顾了 SLE 发病机制中主要 DC 亚群的激活和功能的最新进展，以及靶向 DC 亚群或针对 SLE 状态的治疗潜力。

2022年6月29日，中国医学科学院/北京协和医学院曹雪涛团队在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=38）在线发表题为“m6A demethylase ALKBH5 is required for antibacterial innate defense by intrinsic motivation of neutrophil migration”的研究论文，该研究结果揭示了 ALKBH5 在印记中性粒细胞迁移促进转录组特征和内在促进中性粒细胞迁移以进行抗菌防御方面的未知作用，突出了靶向中性粒细胞 m6A 修饰在控制细菌感染中的潜在应用。

2022年5月19日，中国医学科学院北京协和医学院曹雪涛，姜明红及蒋澄宇共同通讯在Journal of Autoimmunity 在线发表题为“Nuclear translocation of RIG-I promotes cellular apoptosis”的研究论文，这项研究为通过核 RIG-I-APEX1 相互作用调节感染、IFN-I 和自身免疫性疾病提供了新的见解。

2022年4月7日，中国医学科学院/北京协和医学院/南开大学曹雪涛团队在Frontiers in Immunology在线发表题为“RNA 2’-O-Methyltransferase Fibrillarin Facilitates Virus Entry Into Macrophages Through Inhibiting Type I Interferon Response”的研究论文，该研究发现揭示了 FBL 及其介导的 RNA Nm 修饰在促进病毒感染和抑制先天免疫反应中的新作用，为感染和免疫中的 RNA 修饰增加了机制洞察力。

2022年4月13日，中国医学科学院/北京协和医学院曹雪涛团队在Journal of Autoimmunity 在线发表题为”RNA-binding protein hnRNP UL1 binds κB sites to attenuate NF-κB-mediated inflammation“的研究论文，该研究增加了对 hnRNPs 在 NF-κB 介导的炎症中的作用的新见解，提出了一种控制炎症性自身免疫性疾病的潜在治疗策略。

2022年3月28日，海军军医大学侯晋及曹雪涛共同通讯在Hepatology （IF=17）在线发表题为“Malignant progression of liver cancer progenitors requires KAT7-acetylated and cytoplasm-translocated G-protein GαS”的研究论文，该研究发现HcPCs 的恶性进展需要增加 K28 乙酰化和细胞质易位的 GαS，导致对 IL-6 的反应增强并驱动癌前 HcPCs 完全建立 HCC，这为预防肝癌发生提供了机制见解和潜在靶点。

肝细胞癌(HCC)是世界范围内最常见的癌症之一，也是癌症相关死亡的主要原因。由病毒感染、酒精滥用或脂质积累引起的肝脏炎症在肝癌的发生中起着关键作用。肝细胞的损伤和死亡、肝脏中固有免疫细胞的激活以及随后肝细胞的代偿性增殖有助于肝脏恶性转化，它通过包含HCC祖细胞(HcPCs)的癌前病变发展为完全建立的HCC。然而，这一恶性过程的潜在机制在很大程度上仍然难以捉摸。因此，炎症在肝癌发生中的调节具有很大的科学和临床意义，特别是在从HcPCs到确定的HCC阶段。

从机制上讲，肝细胞损伤和死亡释放损伤相关分子模式(DAMPs)，通过Toll样受体(TLR)信号激活肝内巨噬细胞和招募巨噬细胞。随后，促炎细胞因子如白细胞介素-6 (IL-6)的产生引发肝脏炎症，其余肝细胞随后进行代偿性增殖，以修复肝功能。然而，反复的肝损伤会引起慢性炎症，从而导致炎症诱导肝癌的发生，而促炎细胞因子IL-6及其下游致癌因子IL-6信号换能器和转录激活因子3 (STAT3)通路在此过程中起着至关重要的作用。特别是在从肝癌祖HcPCs到建立的HCC阶段，HcPCs自分泌的IL-6推动其发展到完全建立的HCC。不仅是IL-6的产生，而且IL-6的作用或应答也受到多种机制的严格调控，但与正常肝细胞相比，HcPCs对IL-6的应答是否以及如何发生失调，目前尚不清楚。

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的特征是肝脏脂质过度堆积，包括甘油三酯(TG)和胆固醇。NAFLD患者通过肝脏脂肪变性进展为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，其特征为慢性肝损伤、炎症和纤维化。NAFLD和NASH可能发展为肝硬化，最终发展为HCC。在这些过程中，肝脏脂质积累和脂肪变性是第一步，这是由一系列机制介导的，包括甾醇调节元件结合蛋白(SREBPs)的激活，下游代谢酶的表达和激活。然而，肝脏脂质合成的调控及其在脂肪变性进展中的作用，以及随之而来的NASH和NASH诱导的肝癌的发生，仍需进一步研究。

文章模式图（图源自Journal of Hematology & Oncology ）

RIG-I被公认为是宿主识别RNA病毒感染和随后诱导先天免疫细胞中I型干扰素(IFN)产生的关键细胞内传感器之一。它包含一个C端解旋酶结构域来识别细胞质病毒RNA和两个N端串联caspase征召结构域(卡)来激活下游I型IFN的产生。除了在免疫细胞中表达RIG-I外，RIG-I的表达主要位于肝脏的实质肝细胞中，而不在间充质细胞中，提示RIG-I在肝功能和疾病中的潜在作用。然而，RIG-I在肝脏代谢、脂肪变性和癌变中的作用尚不清楚，特别是在肝癌发生的不同阶段，如脂肪变性、肝损伤、炎症、代偿性增殖、肝癌祖细胞HcPCs，以及最终形成的HCC。

蛋白质的功能和稳定性受到多种翻译后修饰(PTM)的严格控制，如磷酸化、泛素化、乙酰化和甲基化。此外，由于蛋白质甲基化是一种重要的PTM方式，它与组蛋白的转录激活或抑制以及非组蛋白之间的蛋白质-蛋白质相互作用有关。然而，RIG-I是甲基化还是去甲基化，如何甲基化，甲基化在RIG-I功能调控中的作用，目前尚不清楚。

在本研究中，重点研究了RIG-I在肝癌发生中的作用，包括RIG-I在不同肝癌发生小鼠模型和人类组织中的表达、修饰和功能，以提供预防肝癌的机制和潜在靶点。

参考消息：

https://jhoonline.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13045-022-01381-6