磨玻璃肺癌，最佳干预的时机是哪个阶段：AAH、AIS,抑或MIA？

个人观点分享：

前言：现在查出肺结节太多，而其中大部分是该关注的是磨玻璃结节，但磨玻璃结节有考虑不典型增生的、有考虑原位癌的，也有考虑是微浸润性腺癌的，更有考虑是浸润性腺癌的。不同的医生对于到底何时外科手术干预说法不一，给患者带来很大的困惑！到了A医生处说得尽快开刀，到了B医生处说还可随访，到了C医生处说可开刀，也可随访，你自己定。医生都意见不一致，让结友自己更无所适从，开早了怕过度治疗，不开又怕延误病情。那么查出肺磨玻璃结节，何时干预才是最佳的时机呢？今天来分享一下我个人的一点想法。

（一）早期想法

在肺结节刚大量检出的当时，手术后发现磨玻璃结节居然是原位癌或微浸润性腺癌，有的是癌前病变（不典型增生），按照传统肺癌早发现、早诊断、早治疗的理念，那肯定是越早干预越好，阻止其向更恶性的阶段发展，扼杀其于萌芽状态是最理想的。所以大概在10几年前，基本上大部分的医生都是只要有结节考虑是早期肺癌的（以前不典型增生与原位癌归于肺癌的浸润前病变，当然是肺癌范畴的），都是建议手术的，而且多为肺叶切除加淋巴结清扫，这是指南规定的，早期肺癌的标准术式是肺叶切除加淋巴结清扫。但是随着肺结节检出的越来越多，主要是几乎磨玻璃结节的做了手术，都没有发现淋巴结转移，临床中还有些没有及时手术的，结果数年下来，病灶变化并不明显。所以让人们关注到磨玻璃结节的早期肺癌大概不能按传统肺癌一样的思路来对待的。

（二）相关病理概念：

虽然2021年WHO已经将AAH与AIS剔除出肺癌，但因为在影像学表现上并不能完全区分AAH、AIS、MIA或浸润性腺癌的贴壁型，所以我们临床上仍需要将腺体前驱病变也按肿瘤范畴来考虑。先来看不同病理类型的概念：

AAH在镜下肺泡结构完好，肺泡上皮有增生，有轻度非典型性。是比较明确的癌前病变。

原位癌与微浸润性腺癌的诊断必要是完全切除的手术标本，穿刺活检标本不可诊断。这也是临床工作与病理分类改变脱节之处，按病理新的分类，AIS与AAH都不是肺癌了，但诊断要求又是完全切除的手术标本，连MIA也是这样，这就导致不手术无法诊断AAH或AIS以及MIA。原位癌最大径要小于等于3厘米，完全沿肺泡间隔贴壁样生长，没有间质、血管或胸膜浸润，也无浸润性腺癌的特征，可伴肺泡间隔增宽硬化。从概念上讲，不典型增生与原位癌就不可能发生转移，如果能确认是这两者，不手术也没有关系，但一是不手术可能会发展，所以要持续关注；二是不手术无法完全取得病灶标本，不能百分之百诊断。所以在一定情况下仍是要手术才能确诊的，关键是手术时机的把握。

MIA的诊断也是要小于等于3厘米，沿肺泡间隔贴壁样生长，病灶中的浸润病变最大径要小于等于5毫米，不能有侵犯脉管、胸膜，也不能见肿瘤坏死，有即浸润性腺癌。从它的概念来讲，也是不可能有淋巴结或远处转移的，只要切缘阴性，就是治愈。但相较于AIS来讲，MIA已经有局部的侵袭性，风险略高于原位癌。

浸润性腺癌则与传统肺癌已经类似，但其中以磨玻璃结节为表现的，病理上是贴壁亚型的，或者是贴壁为主，实性成分小于50%的则是一个另类，它的治疗效果明显有别于传统实性肺癌。

（三）原来我的想法：

按前面的表术，我之前的想法是影像上考虑AAH暂时不需要手术，如果不能除外AIS或MIA，则楔形切除的可以考虑；影像上考虑AIS的是手术干预的合适时机，因为已经有癌细胞，但又没有侵袭性，不是最好的时机吗？局部切了就治愈，当然优选楔形切除，尽量避免肺叶切除；如果影像上考虑MIA则应该手术了，首先肺段切除，其实楔形切除切缘阴性也是一样的，但因大部分医生以及相关研究多是肺段切除与肺叶切除对比，所以MIA了，切肺段是合理的；如果影像上考虑浸润性腺癌了，则应该肺叶切除加淋巴结清扫。这是几年前的想法，但近年随着JCOG0802、0804以及其他相关研究的结果，看来之前的想法也是不妥当的。

（四）相关数据：

先来看2022年版肺癌诊疗指南对于AAH和AIS的描述：

AIS手术切除无病生存率100%。

指南说MIA如果完整切除，总体5年生存率也是100%。

纯磨玻璃病灶的倍增时间大于800天，也就是说随访的安全窗口期是很宽的，不至于查出磨玻璃结节，间隔几个月或半年、一年就会不可控制了，广泛转移了，不管它是AAH、AIS、MIA，抑或浸润性腺癌，只要是磨玻璃密度。

那么磨玻璃结节是不是一定会发展到实性肺癌，并转移呢？

大多数情况下条件不成熟，种子不发芽，所以并不总是会进展到会转移扩散的恶性程度高的阶段去。

到了现在，原位癌或不典型增生不急着手术，能随访，这已经大多数结友和医生都认可了的，但只要一说浸润性腺癌，仍会大惊失色，许多结友会将浸润性与会复发转移等同起来。但是不是浸润性腺癌就肯定会复发转移呢？

下面这篇文章是我在公众号里反复引用的，因为它太能说明问题了。2021年6月份发表于Translational cancer research (IF=1.241)的文章带来了磨玻璃结节表现的浸润性腺癌IA期的5年术后无复发证据。

研究来自于上海市肺科医院放射科。纳入273例肺纯磨玻璃结节患者，术后证实为浸润性肺腺癌(IAC)。排除了术后病理为原位癌(AIS)和微浸润腺癌(MIA)的患者。

这些浸润性腺癌，按照大小分为

A组：10mm及以内

B组：>10－20mm

C组：>20－30mm

D组：>30mm

见下图：按直径大小分为纯磨玻璃结节为浸润性腺癌的ABCD组

首先，这273例患者中，女性患者的数量为男性的2倍，但是随着结节增大，男性患者占比开始升高。这可能意味着，男性患者的纯磨玻璃结节虽然总体患者数量比女性少，但发展速度可能较女性快。

术后的病理类型和预后为本文重点:术后ABCD四组均以贴壁型为主要病理类型，少量腺泡型及乳头型，没有不良的实体型和微乳头型出现。而术后的5年复发率观察发现，ABCD四组均无一例患者出现复发。

也就是说，这项研究中，磨玻璃表现的肺结节，直径即使超过了30mm，而且术后病理为浸润性腺癌，术后5年依然几乎不会复发。

如果术前影像学上判断为非浸润性的，而术后病理却报告为浸润性腺癌，预后会如何呢？我们来看中山医院张勇教授在公众号《肺结节前沿》发布的一篇文章：先来看一下日本的经典JCOG0804的研究，正分析了这种影像学非浸润性腺癌。我们可以看一下这个研究的数据。在126例影像学评估为非浸润性腺癌，术后病理却为浸润性腺癌的患者中，只有1例出现复发。5年复发概率为0.8%。无独有偶，国内广东省人民医院钟文昭教授也报道了这个问题。主要观察这种2cm以内，CTR<0.25的肺结节，术后病理为浸润性腺癌的复发概率。研究中有100例符合影像学微浸润腺癌的标准。其中51例行肺叶切除，49例行亚肺叶切除。中位随访时间45个月。这100例患者，最终5年的复发数为0，没有观察到复发的病例。

那么，更不用说，术前纯磨玻璃结节，术后病理为浸润性腺癌，那么基本也不会复发了，不用太担心复发。“浸润”完全不等于没得治。总之，2cm以内，CTR<0.25的影像学非浸润性肺结节，术后病理升级浸润性腺癌。这个情况临床上非常常见，仍然可以说99%以上治愈，复发极少。

为什么会出现只要浸润就怕会转移呢？因为肺癌TNM分期的偏差：我们先来看权威的不同肺癌（非小细胞肺癌）分期的预后（5年生存率）情况，我将数据做成下面的表格，方便对比，也更直观：

全球16个国家9万多例的数据分析，ⅠA1、ⅠA2、ⅠA3期的5年生存率分别为92%、83%以及77%，国内比较粗略的更只是笼统的说为75%。这给ⅠA期的群体带来很大的压力，如果术后诊断为ⅠA期，仍有25%的概率活不到5年，这给他们的心理与日常生活带来巨大的负面影响。要理解ⅠA期肺癌的预后，我们先要搞明白何为ⅠA期，它是怎么认定的，所以得看看分期是如何的：

上图是第八版的肺癌分期

上图是其中的T分期

我们发现，原位癌Tis是属于隐匿性癌，其实严格说起来不算ⅠA期，而微浸润性腺癌Tmis是归到ⅠA1期的，它与肿瘤在1厘米以内的浸润性腺癌或鳞癌等是归到同一期；肿瘤在1-2厘米之间是T1b，在2-3厘米之间是T1c（这里均指淋巴结阴性，分期必在ⅠA期期的）。知道肺癌T分期的标准以后，我们再来看5年生存率数据发布的时间，全球16个国家综合数据的是2017年发布的，而且要随访5年以上，所以数据来源应该至少是2012年以前的；国内的数据则更是2000年发布的都算在里面，那么，说明有些数据的病例来源甚至是1995年或之前的。最最关键的问题来了！近些年大量发现的早期肺癌，特别是包括原位癌、微浸润性腺癌以及浸润性腺癌在内的早期肺癌含有大量的、海量的磨玻璃结节为表现的肺癌！而磨玻璃结节的大量检出，并被大家所熟知是最近10来年的事情。至少作为胸外科专业医生的我自己，接触并对磨玻璃结节居然是早期肺癌的认识也只在2010年左右，国际上的相关研究要比我们早一些，但国内即便更大医院的医生，真的对磨玻璃结节有认识，应该也只有很少数的医生可能会超过目前往前推15年后左右。我的意思是说：预后生存数据的得出仍是以传统实性为表现的肺癌为主的，并不是专门针对磨玻璃为表现的早期肺癌的生存统计，而且在很大程度上，如果将磨玻璃结节为表现的早期肺癌统计进去，必会极大改善ⅠA期肺癌5年生存率！而临床上目前最常见的早期肺癌却是磨玻璃结节为表现的、被分到ⅠA期的早期肺癌。但对它们的预后分析却沿用了传统早期肺癌的数据！

这就是磨玻璃结节为表现的早期肺癌术前若考虑非浸润性，而术后却是报浸润性腺癌并分到1A期时造成恐慌的根源所在！

（五）磨玻璃结节手术时机的把握到底该按什么

前面我们说了，只要是磨玻璃密度的结节，如果病理是AAH、AIS，或MIA都肯定是切除即治愈，即使是浸润性腺癌，也是效果想当好。但这里有个问题是如果将术前影像学表现与术后病理结果等同起来？这是个不可能完成的任务！

如像下面这几例，不同的病理类型：

经过手术确诊，上面四个病灶分别是不典型增生、原位腺癌、微浸润性腺癌与浸润性腺癌。术前我们怎么能够来区分谁是原位癌，谁是浸润性腺癌，谁该开而谁又不需要开？再如下面这几例：

它们都是需要手术的，因为都是混合磨玻璃结节，而且影像符合浸润性腺癌的影像表现，但术后病理却分别是：慢性炎伴非典型增生、原位腺癌、微浸润性腺癌以及浸润性腺癌。所以，我们单从影像无法来区别到底是什么病理类型。即使大部分时候能准确判断，但临床上不断会有判断不对的病例出现。

如果我们揪牢病理类型来决定是否手术干预，就会难免带来不准确和偏差。如果我们换个角度，看问题：淡化病类型，以风险高低来判断手术干预的时机，则会豁然开朗！

举例1：

这个肺结节从发现到2021年向我问诊时已经8年了，确实是磨玻璃结节，也几乎可肯定是肿瘤性质的，但它几乎没有明显的变化。如果他于2013年干预，先局部切除病理报恶性，再进一步切除肺叶并清扫淋巴结，是不是生活质量要比现在差很多？如今8年过去了，病灶变化并不明显，当然可以再等下去，当然前提是仍要定期复查并对比的，有变化进展时需要干预处理。

举例2：

这个囊腔性病灶到2021年时也是8年了，几乎没有什么变化 ，但从影像上看，是很典型的囊腔型肺癌，需要尽早肺叶切除吗？没切也8年过去了，不是仍没进展嘛！

举例3：

这个病例是前几天手术的，虽然是纯磨玻璃结节，但它有明显的血管进入，瘤肺边界非常清楚，术后病理是浸润性腺癌。这相病例也不是说过几个月或1-2年肯定就会转移，但已经有血管进入，总是无法以5年、10年计的时间来随访，再加上位置在边缘，则以手术干预更为合理。如果在肺叶中央，孤立的病灶，手术要切肺叶，其实仍可适当随访。

举例4：

这个病灶瘤肺边界清楚，有微血管进入，灶内密度不均，表现有浅分叶，位置又好，那是应该手术干预的，我们不需要纠结最后它是什么类型。术后病理示：微浸润性腺癌。

举例5：

这个病灶也是磨玻璃，它密度已经不是非常纯的磨玻璃，而是显得有点杂乱不均，也有微血管进入，表面不平，位置好。这个也是该手术干预了的。术后病理：微浸润性腺癌。

举例6：

这个病例呈混合磨玻璃密度，有叶间胸膜明显牵拉，灶内密度不均杂乱，表现不平有分叶，影像上像浸润性腺癌。所以必该手术干预处理的。但结果是：慢性炎伴肺泡上皮不典型增生。

我举这些例子的意思是想说明，我们无法做到仅凭影像来确定病理类型，因为影像的表现有交叉，所以以到底处于AAH、AIS手术，还是MIA或浸润性腺癌时手术是难以做到的。所以是否干预应该依据影像上风险程度来评估。而我们不必纠结于最后是不是浸润了，浸润性又如何？不是治疗效果仍是杠杠的吗！至于手术方式，只要风险低，磨玻璃密度，指南说也可考虑亚肺叶切除（我觉得还不够，因为肺叶切除仍是1A类证据级别，也就是说即使是磨玻璃结节，只要是肺癌，肺叶切除都没有错，这不妥，一定要出台专门针对磨玻璃结节为表现的肺癌的专用指南才合理）。

（六）磨玻璃结节为表现的早期肺癌手术时机把握之叶建明的个人经验

1、混合磨玻璃结节考虑是肺癌的，如果位置在能楔形切除的部位，可考虑积极手术。但点状高密度，磨玻璃部分密度很低的并不确切，需综合考虑；

2、纯磨玻璃结节如果存在血管进入、穿行、血管弯征或伴有短毛刺、胸膜牵拉凹陷等征象的，当位置在能楔形切除的部位时可考虑积极手术。但位置在肺叶中央，需肺叶切除才行的，需综合考虑；

3、纯磨玻璃结节随访密度整体增加，虽无血管征或其他恶性征，也要相对积极手术干预，尤其当病灶能够楔形切除的位置时。同样若需肺叶切除的，综合考虑决定；

4、综合考虑是需要评估：患者心理状态、随访变化情况、是否多发、病灶部位（能否亚肺叶切除）、年纪与预期寿命等。其中灶内血管如果异常增粗，并在灶内发出分支，密度虽仍是磨玻璃，但显得杂乱不均，部分区域密度较高等则是风险较大的征象。