非酒精性脂肪性肝病的治疗机会：MGAT2抑制剂

撰文 | Qi

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的主要驱动因素是肝脏中甘油三酯（TG）的过度累积，增加膳食脂肪摄入、从头脂质合成（DNL）和脂肪组织释放游离脂肪酸（FFA）有助于促进上述过程发生，因而减少TG流入不失为潜在的治疗思路。单酰基甘油酰基转移酶2（MGAT2）在小肠中高度表达，对于将TG分布到肝脏和外周组织以及TG的再合成中起重要作用。在临床前模型中，MGAT2的基因缺失或抑制具有代谢益处。用MGAT2抑制剂治疗的Mogat2-/-小鼠和高脂饮食诱导（HFD）的肥胖小鼠表现出有利的代谢变化，例如对HFD诱导的体重增加的抵抗力、TG进入血浆的延迟、肝脏TG的降低水平和能量消耗的增加等【1】。作为MGAT2的有效抑制剂，BMS-963272是否有望治疗NASH呢？

2022年11月1日，来自美国BMS公司的Dong Cheng团队在Cell Metabolism杂志上发表了一篇题为MGAT2 inhibitor BMS-963272 decreases liver fibrosis and inflammation in murine NASH models and reduces body weight in human adults with obesity的文章，他们描述了BMS-963272治疗可以减少两种小鼠NASH模型的炎症和纤维化，在I期试验中，其安全性和耐受性良好，没有因不良事件而中断治疗，BMS-963272可以升高血浆长链二羧酸，增加肠道激素GLP-1和PYY，并减轻人类受试者的体重，这些数据表明MGAT2抑制是NASH的一个有前景的治疗机会。

为了了解BMS-963272对肠道激素的调节作用，作者对HFD大鼠进行了为期14天的BMS-963272治疗，血浆中活性GLP-1和PYY和长链DCA水平明显增加。为了测试BMS-963272在脂肪变性、炎症和纤维化中的潜在影响，作者构建一种胆碱缺乏、HFD诱导（CDAHFD）的NASH小鼠模型，持续给药后，作者发现BMS-963272 以剂量依赖性方式降低肝损伤标志物水平，逆转了CDAHFD诱导的血浆胆汁酸、TNFα、肝脏中TG水平升高以及PSR染色所代表的肝纤维化增加的表型。基于这些表性，作者应用RNA-seq分析Mogat2高表达的肝脏和空肠组织，肝脏中与纤维化、细胞粘附、细胞外基质和上皮间质转化相关的通路强烈下调，而空肠中高度下调的主要与免疫相关，比如与T细胞生成和Th17细胞因子相关的通路。

之前的工作开发的几种选择性二酰基甘油酰基转移酶1（DGAT1）由于会引起腹泻等胃肠道不良反应而停止研发。与之相反，BMS-963272的治疗并不会引起HFD食蟹猴的腹泻反应。随后，作者在两项1期研究中对患有肥胖症的健康成人中，对BMS963272的药代动力学、安全性和耐受性进行了评估。在1期多次递增给药研究中，BMS-963272在高达300 mg的每日1次（Q24H）剂量下表现出可接受的安全性和耐受性，第二项研究是每日多次口服给药（每12小时Q12H或8小时1次Q8H），总体上是安全且耐受性良好的，没有报告严重不良事件发生，最常见的事件是轻度腹泻，但并未导致任何治疗中断。

接下来，作者评估了BMS-963272在肥胖健康成人中的药效学。在接受高脂饮食并分别按照三种每日给药方式治疗后，每日2-3次的BMS-963272给药可以引起DCA C18:1浓度显著增加，而每日1次的浓度增加幅度较小，而三种方式下肠道内GLP-1和PYY激素水平明显增加。与对照组相比，Q8H剂量组从第7天到第14天发现体重和BMI降低，在Q12H组中观察到的趋势较小。此外，Q12H和Q8H组的总体趋势是饱腹感增加和食欲下降，血浆胆汁酸水平降低以及FGF21增加。总之，这项工作支持MGAT2抑制剂BMS-963272可能有望用于治疗NAFLD和NASH的假设，靶向MGAT2可以协同抗纤维化和抗炎作用与肝脏中的有益代谢作用。

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2022.10.007

制版人：十一

参考文献

1. Take, K., Mochida, T., Maki, T., Satomi, Y., Hirayama, M., Nakakariya, M., Amano, N., Adachi, R., Sato, K., Kitazaki, T., and Takekawa, S. (2016). Pharmacological inhibition of monoacylglycerol O-acyltransferase 2 improves hyperlipidemia, obesity, and diabetes by change in intestinal fat utilization.PLoS One11, e0150976. https://doi.org/10.1371/journal.pone. 0150976.

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