Cell Death Differ | 发现治疗肥胖和相关代谢紊乱的潜在新策略

哺乳动物白色脂肪组织(WAT)中的米色脂肪细胞具有促进脂肪分解代谢和能量消耗的作用。促进米色脂肪细胞的生物生成是一种对抗肥胖及其相关代谢紊乱的诱人策略。

2022年11月3日，南京大学沈萍萍及温州医科大学李校堃共同通讯在 Cell Death and Differentiation（IF=12）在线发表题为“Blockage of PPARγ T166 phosphorylation enhances the inducibility of beige adipocytes and improves metabolic dysfunctions”的研究论文，该研究表明阻断PPARγ T166磷酸化可增强米色脂肪细胞的诱导性并改善代谢功能障碍。该研究报道了PPARγ的DNA结合域中一个先前未发现的磷酸化模式(Thr166)调节米色脂肪细胞的诱导性。这种独特的翻译后修饰(PTM)模式影响PPARγ与DNA或辅激活子之间的变构通信，从而阻碍PPARγ介导的WAT中米色细胞相关基因表达的转激活。

模拟T166磷酸化的基因突变(p-T166)阻碍了米色脂肪细胞的诱导性。相比之下，在这种PTM模式中，基因或化学干预有利于米色细胞的形成。此外，抑制p-T166可减轻肥胖小鼠的代谢功能障碍。总之，该研究揭示了一个与米色细胞命运决定有关的机制。该研究的发现为指导新型 PPARγ 激动剂治疗肥胖和相关代谢紊乱提供了一个有希望的策略。

白色脂肪组织(WAT)在全身代谢稳态中起着中心作用。WAT将多余的营养物质纳入脂滴中，缓冲代谢应激，避免脂质对外周代谢器官的毒性。然而，在肥胖过程中，WAT中的脂肪细胞肥大扰乱了正常的能量平衡，使脂肪组织变成炎症组织，进一步导致异位脂肪沉积，共同导致胰岛素抵抗和众多并发症。因此，恢复WAT能量消耗和消耗的平衡对减轻WAT代谢功能障碍至关重要。米色脂肪细胞(或称米色细胞)是WAT中的一种诱导棕色样脂肪细胞。米色脂肪细胞的生物生成是WAT中一个复杂的适应性代谢重塑过程。生成的米色细胞具有增加的脂质分解代谢和线粒体呼吸作用，加速WAT的能量消耗。此外，最近的研究表明，米色细胞除了调节能量外还具有重要作用。它们作为内分泌细胞，分泌生物活性因子，改善胰岛素抵抗和炎症。由于这一有前途的作用，诱导米色脂肪细胞的产生被认为是一种对抗代谢紊乱的诱人策略。

阻断T166磷酸化可以改善HFD诱导的肥胖和相关代谢功能障碍（图源自Cell Death and Differentiation ）PPARγ在脂肪细胞分化过程中是不可或缺的。PPARγ的脂肪特异性消融会导致脂肪萎缩和严重的代谢紊乱。在营养过剩状态下，PPARγ促进WAT健康扩张，维持代谢稳态。然而，在病理性肥胖状态下，PPARγ的功能受到多个PTMs的调控失调，从而改变其转激活行为，进一步加重肥胖相关代谢障碍。噻唑烷二酮(TZD)是经典的PPARγ全激动剂，可调节这些PTMs，强烈逆转不健康的WAT重塑，改善代谢障碍。值得注意的是，TZD显著地诱导WAT中米色脂肪细胞的生物生成。TZD激活PPARγ，增强其与PRDM16或PGC1α的结合，增加褐变细胞基因表达。同时，TZD增强了KLF11和PPARγ的协同作用，维持了米色选择基因的组蛋白修饰。然而，TZD治疗会引起一些严重的副作用，如体重增加、骨质疏松、液体潴留和心力衰竭。迄今为止，很少有选择性 PPARγ 调节剂(SPPARMs)在 WAT 中表现出促褐变作用。一个主要的原因是 PPARγ 的分子微调和细胞特异性基因的识别的机制仍然难以捉摸。该研究在PPARγ (p-T166)的DNA结合域(DBD)中发现了一种之前未知的磷酸化模式，该模式已证明是米色细胞发育的分子调控因子。PKCα对该苏氨酸位点的磷酸化阻碍了米色脂肪细胞的诱导和脂质分解代谢。p-T166改变PPARγ的分子行为，破坏其与转录辅助因子的结合，调节米色细胞相关脂质分解基因的表达。更重要的是，p-T166水平与肥胖状态呈正相关，特异性阻断p-T166可预防肥胖相关代谢功能障碍。原文链接：https://www.nature.com/articles/s41418-022-01077-x