这些年，中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）的里程碑研究

肿瘤领域的临床研究层出不穷，其中不乏代表性的临床研究在历史的长河中熠熠发光，研究结果也助推药物或被快速批准、或被立即纳入指南、亦或改变了全球临床实践，研究策略也不断被后续者借鉴和引用……

近期，来自广东省肺癌研究所、广东省人民医院&广东省医学科学院的吴一龙教授在2022年国际肺癌研究协会（IASLC）亚洲肺癌大会 （ACLC2022）上，进行了题为《Current CTONG Studies，Current Studies in Asia，Drug Accessibility》的报告。其中，描述了中国胸部肿瘤研究协作组 （CTONG）成立以来，吴一龙教授以及中国研究者参与或完成的肺癌领域里程碑或变革临床实践的药物研究。在此，我们一起重温经典，感受高质量研究带来的肿瘤治疗实践和结局的变化。

No1：IPASS研究

IPASS研究是一项在东亚患者中开展的开放、平行多中心III期临床研究，主要纳入东亚既往未经治疗的非吸烟者或既往轻度吸烟晚期肺腺癌，患者随机分配接受吉非替尼（250 mg,QD）或卡铂联合紫杉醇对照药物，主要终点是无进展生存期。

该研究自2006年开始，治疗组和对照组分别纳入609例患者和608例患者。2009年发表于《新英格兰医学杂志（NEJM）》的结果显示，吉非替尼组12个月无进展生存率（PFS）为24.9%，卡铂-紫杉醇组为6.7%。与卡铂-紫杉醇相比，该研究达到了吉非替尼非劣效性的主要目标。在261例表皮生长因子受体基因（EGFR）突变阳性患者的亚组中，接受吉非替尼治疗的患者无进展生存期明显优于对照组（进展或死亡风险比：0.48; 95% CI，0.36-0.64；P<0.001）。不过，在176名突变阴性的亚组分析中，接受卡铂-紫杉醇治疗的患者的无进展生存期显著更长。吉非替尼组最常见的不良事件是皮疹或痤疮（66.2%）和腹泻（46.6%），卡铂-紫杉醇组最常见的不良事件是神经毒性作用（69.9%）、中性粒细胞减少（67.1%）和脱发（58.4%）。

IPASS研究是第一个在大规模的随机对照研究中确立吉非替尼作为EGFR突变肺癌的一线治疗地位，明确了EGFR基因突变是吉非替尼获益的预测因子。同时，IPASS研究为EGFR抑制剂药物开发掀开了新篇章，也将人类抗癌治疗历史带入新阶段，自此拉开了肿瘤精准靶向治疗尤其是肺癌靶向治疗序幕。

No2：AURA3研究

AURA3研究是一项随机、开放的国际多中心III期临床试验，共纳入419例经一线EGFR-TKI治疗失败后组织活检证实为T790M突变阳性的晚期非小细胞肺癌患者，按2：1的比例随机分配接受口服奥希替尼（80 mg，QD）或卡铂或顺铂联合培美曲塞 (每3周一次，最多 6 个周期)，允许培美曲塞进行维持治疗。主要终点是研究者评估的无进展生存期（PFS）。

该研究从2014年开始，2016年在欧洲肺癌大会上首次报告相关研究结果，并同步在线发表于《新英格兰医学杂志（NEJM）》。结果显示，奥希替尼的中位无进展生存期显著优于铂类联合培美曲塞（10.1m vs 4.4m；HR, 0.30；95%[CI]，0.23-0.41；P<0.001），奥希替尼的客观缓解率同样高于铂类联合培美曲塞（71% vs 31%）。在144例中枢神经系统 (CNS) 转移患者中，接受奥希替尼治疗的患者在无进展生存期也有明显的优势（8.5m vs 4.2m；HR，0.32）。

AURA3研究证实了对于一线EGFR-TKI治疗后疾病进展且发生T790M突变的晚期非小细胞肺癌（包括颅脑转移）患者，奥希替尼的疗效明显高于铂类联合培美曲塞方案。基于此研究，奥希替尼先后被FDA、NMPA等监管机构批准用于EGFR突变患者的二线治疗，建立了EGFR-TKI失败后T790M突变患者的新治疗标准，同步证明了TKI治疗CNS转移的临床疗效。

No3：ADJUVANT（CTONG1104）研究

ADJUVANT-CTONG1104研究是一项国内多中心、随机开放的III期临床试验，旨在评估吉非替尼对比长春瑞滨联合顺铂（VP）作为术后辅助治疗在病理证实为II-IIIA期（N1-N2）伴EGFR敏感突变非小细胞肺癌患者中的疗效。该研究自2011年开始，27个研究中心的222例患者被1:1随机分配到吉非替尼辅助组（n=111）或VP（n=111）组，主要终点是DFS（意向治疗[ITT]人群），次要终点包括OS、3年/5年（y）DFS率和5年OS率等。

2017年，吴一龙教授在ASCO口头报告了ADJUVANT研究结果，并先后在《柳叶刀肿瘤学（The Lancet Oncol）》和《临床肿瘤学（J Clin Oncol）》等期刊发表中期和最终研究数据。结果显示，吉非替尼相较标准化疗方案可显著改善患者无进展生存期（DFS），两组分别为30.8个月和19.8个月（HR=0.56），达到研究的主要终点。在总生存期（OS）方面，吉非替尼和VP的mOS (ITT) 分别为75.5 和62.8个月（HR，0.92；95% CI，0.62-1.36；P=0.674），两组的5年OS率分别为53.2%和51.2% (P=0.784)，未显示统计学显著性。

与标准化疗方案相比，吉非替尼作为Ⅱ-ⅢA (N1-N2) 期EGFR突变NSCLC患者的辅助治疗方案，显著改善了DFS，尽管这种DFS优势并未转化为明显的OS差异，但与历史数据相比，吉非替尼辅助治疗的OS是该患者组中观察到的最长的OS数据之一。

有意思的是，ADJUVANT研究与相似的IMPACT研究取得截然不同的结果数据。但是，ADJUVANT研究确实证明了吉非替尼术后辅助靶向治疗能够延迟患者复发的时间，一定程度上也是提高了患者生存质量。重要的是，ADJUVANT研究揭开了非小细胞肺癌的靶向辅助治疗新篇章，也为奥希替尼的ADAURA研究拉开了序幕。

No4：ADAURA研究

ADAURA研究是一项双盲、平行对照的多中心III期研究，主要评估奥希替尼在IB-IIIA期表皮生长因子受体（EGFR）外显子19外显子缺失（19del）和21外显子（L858R）突变的非小细胞肺癌（NSCLC）中，患者行完全切除术后辅助治疗的临床疗效。完全切除术后患者按1:1 的比例随机分配接受奥希替尼（80 mg，QD）或安慰剂治疗3年，术后根据研究者评估后可使用或不使用辅助化疗，主要终点是研究者评估的II-IIIA期患者中位无疾病生存期（mDFS），次要研究终点为IB-IIIA期患者的DFS，2年、3年、4年和5年的DFS，OS及安全性和生活质量。

ADAURA研究起始于2015年，计划在2022年底结束。2020年，ADAURA研究的分析结果亮相ASCO，公布了2年DFS率，并在《新英格兰医学杂志（NEJM）》发表了主要终点数据。

2022年，ADAURA研究的更新结果以LBA的形式亮相ESMO，公布了成熟的mDFS数据。结果显示，II-IIIA期患者mDFS达到了65.8个月，降低了77%的肿瘤复发或死亡风险，在总人群中也显示了相似的临床获益，并降低了II-IIIA期患者CNS复发风险（HR:0.24）。

ADAURA研究的数据表现，在ⅠB-ⅢA期EGFR突变阳性的非小细胞肺癌患者中，接受奥希替尼治疗的患者无病生存期显著优于安慰剂。同时，ADAURA研究完成了将手术与靶向治疗相结合的确证，也让奥希替尼成为涵盖EGFR突变阳性非小细胞肺癌辅助、一线和二线多级别治疗用药资格的EGFR抑制剂。

中国胸部肿瘤研究协作组 （CTONG）成立于2007年，由吴一龙教授牵头并担任专家委员会主席，张力、周彩存、陆舜教授担任专家委员会副主席。截至2022年8月，CTONG成员已经由最初的12个单位增加至43个。CTONG成立以来，旨在通过设计、开展胸部肿瘤特别是肺癌研究领域的多中心临床试验以获取高级别的循证医学证据、促进中国胸部肿瘤防治事业的发展。

除里程碑的临床研究外，CTONG组织还完成或开启了多项改变临床实践的临床试验，研究结果不仅频频亮相ASCO、ESMO和IASLC等国际舞台，也相继登上《柳叶刀》、《新英格兰医学杂志》、《临床肿瘤学杂》等医学顶级期刊。这些研究，凸显了中国研究者开展高质量临床研究的实力，也彰显了中国研究者在肺癌临床治疗变革中的全球贡献。