“此单臂非彼单臂”：近年支持上市的单臂试验荟萃

在上周刚结束的CSCO年会上，CDE专场中各位CDE审评专家的演讲分享受到了业界人士的极大关注。其中，CDE审评员唐凌老师的主题演讲《单臂临床试验用于支持抗肿瘤药上市申请适用性的审评考量》毫无疑问引起了行业内的广泛热议。

单臂试验是指设计为开放，不设立平行对照组的临床试验，之前最常用于传统的细胞毒类抗肿瘤新药的早期探索性阶段。近年来，为了更快更好地解决患者需求，FDA和我国药监部门都开始更多基于单臂研究加速审批或“附条件”批准药物上市。

但是与随机对照临床试验相比，单臂研究自身缺乏对照，对药物的探索欠充分，其研究结论存在很大的不确定性。因此，申办方和监管机构都必须审慎考量，权衡单臂上市的风险与获益。

什么情况下适合进行单臂试验？目前没有统一定论。但是基本可以确认，在出现以下几种情况时可以考虑进行单臂试验：研究人群无有效的治疗选择，试验药物作用机制明确，适应症历史疗效数据清晰，试验药物有效性突出，安全性风险可控，适应症为罕见肿瘤等。

图：基于单臂试验的Pre-NDA沟通交流要点（来源：2022CSCO-CDE专场报告幻灯）

据统计，2020-2021年间，我国共有48个品种附条件批准上市，其中75%为抗肿瘤药物。2012-2021年间，美国有167个品种加速审批，其中83%针对肿瘤适应症。这些加速审批背后的单臂研究证据究竟有哪些“过人之处”，为何能直接“催化”药物快速上市？今天，DeepMed数据库就为您盘点近期较为重要的单臂上市试验共10项，请您一探究竟。

备注：本研究盘点主要基于医药魔方DeepMed数据库“循证数据”版块下试验方法为“单臂”的搜索结果，挑选出近2年内发表且因此获FDA/NMPA批准其适应症的单臂试验。篇幅有限，仅筛选部分展示并按照获批日期由新至旧排列。更多搜索结果，请查看文末DeepMed数据库的介绍，欢迎申请试用并查看。

一、NCT02897479研究：赛沃替尼治疗MET突变局部晚期或转移性PSC或其他非小细胞肺癌

NCT02897479研究是一项单臂、开放、多中心II期临床试验【1】，主要研究者为上海市胸科医院陆舜教授。试验在我国32家中心开展，主要针对接受既往疗法后疾病进展或无法接受化疗的伴有MET外显子14跳跃突变的局部晚期或转移性PSC（肺肉瘤样癌）或其他非小细胞肺癌患者，应用赛沃替尼（≥50kg：600mg；＜50kg：400mg，每日1次）的有效性和安全性。患者持续接受治疗直至疾病进展、患者死亡、出现无法耐受的毒性或停药。

研究自2016年启动，共招募了70名患者。主要终点为ORR（客观缓解率），关键次要终点为PFS（无疾病进展生存期）、DoR（缓解持续时间）和安全性评估。2021年6月，研究正式发表于《柳叶刀-呼吸病学》。

图：NCT02897479研究临床试验里程碑（来源：DeepMed数据库）

该研究平均随访17.6个月，结果显示：肿瘤缓解可评估人群中，ORR为49.2%，全人群分析中，ORR为42.9%。次要终点方面，全人群分析组中的中位TTR（治疗至缓解时间）为1.4个月，中位PFS为6.8个月，中位DoR为8.3个月，DCR（疾病控制率）为82.9%。

安全性方面，46%患者发生了 3 级或以上的治疗相关不良事件，其中最常见的是天冬氨酸转氨酶升高、丙氨酸转氨酶升高和外周水肿。24%患者发生了与治疗相关的严重不良事件，最常见的是肝功能异常和超敏反应。一名肺肉瘤样癌患者因肿瘤溶解综合征导致的 1 例死亡被研究者评估为可能与赛沃替尼相关。

研究结论：赛沃替尼在肺肉瘤样癌和其他METex14跳跃突变亚型的非小细胞肺癌患者中产生了显著的疗效和可接受的安全性。因此，赛沃替尼可能是该人群的一种新型治疗选择。

图：NCT02897479研究主要研究结果（来源：DeepMed数据库）

2021年6月23日，基于该研究结果，我国CDE附条件批准赛沃替尼用于含铂化疗后疾病进展或不耐受标准含铂化疗的、具有间质-上皮转化因子（MET）外显子14跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者。

图：基于NCT02897479研究获批的适应症（来源：DeepMed数据库）

魔方点评：MET是一种受体酪氨酸激酶，MET14外显子跳变多发于肺癌患者，在非小细胞肺癌患者中的发生率约为2%-3%，在肺肉瘤样癌患者中的发生率为13%-22%。之前， 赛沃替尼的此项研究结果已在2020ASCO（美国临床肿瘤学会）年会上公布，并且于2021年 6月在《柳叶刀-呼吸病学》正式发表，显示了出色的抗肿瘤活性和良好的耐受性。赛沃替尼也因此成为中国原创全球首个的肺癌MET靶向药。

DeepMed数据库显示，赛沃替尼也在作为单药疗法或与其他药物的联合疗法，开发用于治疗多种肿瘤类型，包括肺癌EGFR突变治疗后耐药（如ORCHARD、TATTON研究）、乳头状肾细胞癌（SAVOIR、CALYPSO研究）等。

二、CodeBreak100研究：Sotorasib治疗晚期KRAS G12C突变实体瘤

CodeBreak100研究是一项开放、单臂I/II期临床试验【2】，主要针对存在KRAS G12C突变的进展期实体瘤患者，口服Sotorasib（AMG-510）评估其安全性和有效性。主要终点为安全性，次要终点为药物动力学特征和ORR。

研究自2018年开始启动，2020年其I期研究结果正式发表于NEJM，2021年II期研究结果再次发表于NEJM，后于2022年更新结果于Lancet Oncol。

图：CodeBreak100研究临床试验里程碑（来源：DeepMed数据库）

2020年I期研究结果显示：129名（59名NSCLC，42名结直肠癌，28名其他癌种）患者中，平均接受3线治疗，NSCLC组的ORR为32.2%，疾病控制率DCR为88.1%，中位PFS为6.3个月，结直肠癌组的ORR为7.1%，DCR为73.8%，中位PFS为4.0个月。其他癌种如胰腺癌、子宫内膜癌、黑色素瘤等亦可见缓解。安全性方面，治疗相关AE发生率56.6%，3/4级AE为11.6%。

图：CodeBreak100 I期研究主要结果（来源：DeepMed数据库）

2021年CodeBreak100的II期研究结果对KRAS p.G12C突变的NSCLC亚组进行了分析，发表于NEJM。结果显示：在所有126名既往接受过治疗的KRAS G12C突变NSCLC中，应用Sotorasib后的ORR达到37.1%，其中3.2%CR，33.9%PR。中位DoR为11.1个月，DCR达到80.6%，中位PFS为6.8个月，中位OS为12.5个月。

研究提示：既往经过治疗的KRAS G12C突变NSCLC患者在接受 Sotorasib 治疗后临床获益显著，且没有新的安全风险。

图：CodeBreak100 II期研究NSCLC亚组主要结果（来源：DeepMed数据库）

基于此II期研究，2021年5月29日，FDA批准Sotorasib用于经过至少一线治疗的KRAS G12C突变的进展期或转移性NSCLC患者。

图：基于CodeBreak100研究批准的适应症（来源：DeepMed数据库）

魔方点评：Sotorasib（AMG510）是首个进入临床的KRAS G12C抑制剂，可以选择性、不可逆地靶向KRAS G12C。CodeBreak100研究证实了该药治疗NSCLC的有效性，也让该药物成为首个获批KRAS G12C突变适应症的靶向药物。其确证性III期研究——CodeBreak200研究（NCT04303780）于2022ESMO年会上公布了初步结果，提示与多西他赛相比，口服 Sotorasib 显示出更优的PFS和ORR，并且具有良好的安全性。

2022年1月，CodeBreak100的另一个II期研究结果——针对结直肠癌患者的亚组研究出炉，显示：在接受过既往化疗无效的KRAS G12C突变晚期结直肠癌患者中，应用Sotorasib的ORR为9.7%，未达到理想的水平，但安全性在可控范围。更多Sotorasib相关的联合疗法也在研究之中。

三、CBGJ398X2204研究：Infigratinib治疗FGFR2融合或重排胆管癌

CBGJ398X2204研究 (NCT02150967)是一项开放、单臂、多中心II期临床试验【3】，主要针对经历过含吉西他滨治疗的FGFR2融合或重排的IV期成人胆管癌患者，应用FGFR抑制剂Infigratinib（125mg口服，每天1次共21天，28天1周期，直至疾病进展或不可耐受等）。研究主要终点为ORR。

研究自2014年启动，共纳入108名患者，2021年研究最终发表在《柳叶刀-胃肠病与肝病学》杂志。

图：CBGJ398X2204研究临床试验里程碑

研究平均随访时间为10.6个月，研究结果显示：BICR（盲化独立中心评审）评估的ORR为23.1%，其中1例CR，24例PR。最常见任何级别治疗中出现的不良事件为高磷血症、口腔炎、疲乏和脱发。最常见的眼毒性为干眼。17%患者发生中心性浆液性视网膜病变样和视网膜色素上皮脱离样事件。未发生给药相关死亡。

研究结论：在既往接受过治疗的携带 FGFR2 基因融合或重排的局部晚期或转移性胆管癌患者中，Infigratinib具有良好的临床活性和可控的不良反应，可能是一种新治疗选择。

图：CBGJ398X2204研究主要结果（来源：DeepMed数据库）

基于该研究，2021年5月28日，FDA加速批准Infigratinib用于既往治疗过的，存在FGFR2融合或重排的不可切除局部进展或转移性胆管癌患者。

图：基于CBGJ398X2204研究获批的适应症（来源：DeepMed数据库）

魔方点评：胆管癌是一种恶性程度高但罕见的恶性肿瘤，晚期转移性胆管癌的5年生存率只有2%，目前一线治疗方案以吉西他滨联合顺铂为主。在胆管癌患者中，约9%-14%的患者存在FGFR2相关突变，因此存在靶向治疗的可能。

2020年4月17日，基于单臂试验FIGHT-202研究结果，FDA加速批准FGFR抑制剂佩米替尼用于既往接受过治疗且携带FGFR2基因融合或其它重排类型的不可切除局部晚期或转移性胆管癌成人患者，该药成为FDA批准的首个胆管癌靶向药物。时隔一年之后，CBGJ398X2204研究证实了另一款FGFR抑制剂Infigratinib的疗效，为存在该基因突变的患者带来更多治疗选择。

四、CHRYSALIS研究：Amivantamab治疗EGFR外显子20插入晚期非小细胞肺癌

CHRYSALIS研究（NCT02609776）是一项开放、单臂、多中心I期临床试验【4】，主要针对存在EGFR外显子20插入的IV期经铂类化疗非小细胞肺癌患者，应用EGFR-MET双特异性抗体Amivantamab（旧称JNJ-61186372，＜80kg：1050mg；1400mg，≥80kg；前4周每周1次，后每2周1次）。

研究自2016年开始招募患者，I期研究共纳入81位患者，2021年8月初步结果分析正式发表于《临床肿瘤学杂志（JCO）》。

图：CHRYSALIS研究临床试验里程碑（来源：DeepMed数据库）

该研究平均随访时间为9.7个月，患者平均年龄62岁，49%患者为亚洲裔，结果显示：ORR为40%，其中3例（共81例）出现完全缓解。中位PFS为8.3个月，中位DoR为11.1个月，中位OS为22.8个月。

安全性方面，最常见的不良事件是皮疹、输液相关反应和甲沟炎。最常见的 3-4 级不良事件是 低钾血症、皮疹、肺栓塞、腹泻和中性粒细胞减少症。与治疗相关的剂量减少和停药发生率分别为13%和4%。

研究结论：Amivantamab通过其新的作用机制，在接受铂类化疗进展后的EGFR 20外显子突变患者中产生了强效和持久的反应，且安全性可耐受。

图：CHRYSALIS研究主要结果（来源：DeepMed数据库）

2021年5月21日，基于该研究结果，FDA加速批准Amivantamab应用于存在EGFR外显子20突变、经铂类化疗进展的局部进展或转移性非小细胞肺癌成人患者。

图：基于CHRYSALIS研究获批的适应症（来源：DeepMed数据库）

魔方点评：EGFR 20号外显子插入突变对于各类EGFR-TKI药物均不敏感、治疗难度相对较大。Amivantamab是一款同时靶向cMET和EGFR的双特异性抗体，该单臂研究显示药物的ORR达40%，中位OS高达22.8个月，体现了优异的疗效。该药也因此成为首个获批的EGFR 20号外显子插入突变非小细胞肺癌靶向疗法，填补了这一领域的空白。

随后，口服靶向药物Mobocertinib（TAK-788）凭借EXCLAIM研究也被FDA批准用于EGFR20外显子突变NSCLC的适应症。此外，Pozitinib（波齐替尼）、舒沃替尼等药物相关的研究也取得了良好的结果，后续获批信息值得期待。

五、GARNET研究：Dostarlimab治疗MSI-H/dMMR复发或转移性实体瘤

GARNET研究(NCT02715284)是一项开放、单臂、多队列的I期临床试验【5】，旨在针对具有微卫星高度不稳定/错配修复功能缺陷（MSI-H/dMMR）等特征的复发或转移性实体瘤患者（包括子宫内膜癌、消化道肿瘤等），应用抗PD-1抗体Dostarlimab（每3周500mg静脉滴注，4周期，后序贯每6周1000mg静脉滴注至疾病进展或终止治疗）。主要终点是ORR和DoR。

研究自2016年开始招募，总招募人数为740人，2020年其MSI-H/dMMR子宫内膜癌亚组的研究结果发表于JAMA Oncol，2021ASCO大会上公布了MSI-H/dMMR子宫内膜癌亚组和 dMMR/MSI-H或POLE突变实体瘤亚组的研究结果。

图：GARNET研究临床试验里程碑（来源：DeepMed数据库）

2020年发表于JAMA Oncol的MSI-H/dMMR子宫内膜癌亚组研究结果显示：71名受试者中，ORR为42.3%，其中12.7%出现CR，29.6%为PR。中位随访11.2个月未达到DoR。≥3级治疗相关不良反应为贫血、结肠炎和腹泻，发生率均低于3%。

图：GARNET研究MSI-H/dMMR子宫内膜癌亚组研究结果（来源：DeepMed数据库）

此外，2021ASCO大会摘要指出，在MSI-H/dMMR子宫内膜癌亚组和dMMR/MSI-H或POLE突变实体瘤亚组内，总体ORR为41.6%，其中子宫内膜癌亚组为44.7%，非子宫内膜癌为38.7%。安全性方面，最常见的≥3级TRAEs为贫血（2.2%）、脂肪酶升高（1.9%）、转氨酶升高（1.1%）和腹泻（1.1%）。

研究结论：Dostarlimab在dMMR实体肿瘤患者中显示出持久的抗肿瘤活性，在子宫内膜和非子宫内膜肿瘤类型中均可见到一致的抗肿瘤活性，且安全性可控。

基于该研究，2021年4月22日，FDA加速批准Dostarlimab用于经含铂治疗后进展的dMMR型复发或转移性子宫内膜癌患者。同年8月17日，FDA批准Dostarlimab治疗经治进展或无可替代治疗手段的dMMR复发或转移性实体瘤。

图：基于GARNET研究获批的适应症

魔方点评：2017年5月23日，美国FDA批准了帕博利珠单抗用于治疗MSI-H/dMMR实体瘤患者。时隔4年之后，2021年，第二款不限癌种的PD-1单抗Dostarlimab获得了同样的适应症。

2022年ASCO年会上，Dostarlimab的另一项II期单臂研究NCT04165772针对dMMR局部晚期直肠癌术前新辅助治疗结果出炉，并发表于NEJM，显示：在12名受试者中，100%出现了完全缓解，无任何肿瘤残留。提示对于不能或不愿行放化疗及手术的局部进展期直肠癌患者，Dostarlimab或可成为新的治疗选择。如此“优秀”的结果可谓罕见，一时引起了强烈反响。

六、ZUMA-5研究：阿基仑赛治疗复发难治惰性非霍奇金淋巴瘤

ZUMA-5研究是一项开放、单臂、多中心II期临床试验【6】，主要针对复发/难治性惰性非霍奇金淋巴瘤（iNHL），包括滤泡性淋巴瘤和边缘区淋巴瘤，应用抗CD19 CAR-T疗法Axicabtagene Ciloleucel（axi-cel，阿基仑赛），主要终点是ORR，次要终点为DoR、PFS、OS、安全性、细胞因子和CAR-T细胞的水平。

图：ZUMA-5研究临床试验里程碑（来源：DeepMed数据库）

研究自2017年启动，共94人接受治疗，中位年龄63岁，51%的滤泡淋巴瘤国际预后指数 (FLIPI) ≥3分，59%存在肿瘤高负荷，平均治疗线数3线。结果显示：axi-cel治疗后ORR达到94%，其中79%出现CR。滤泡性淋巴瘤和边缘区淋巴瘤的ORR分别为95%和86%，CR分别为80%和71%。

安全性方面，≥3级不良反应是中性粒细胞减少症（33%）和贫血（28%），≥3级的细胞因子释放综合征发生率为11%，神经系统事件为19%。出现1例因axi-cel引起的多器官衰竭。

研究结论：在复发/难治的惰性非霍奇金淋巴瘤患者中，阿基仑赛具有显著临床获益，ORR和CR率高，且安全性可控。

图：ZUMA-5研究主要结果（来源：DeepMed数据库）

基于该研究结果，2021年3月5日，FDA批准axi-cel用于治疗经历2线及以上系统治疗的复发/难治性滤泡淋巴瘤。

图：基于ZUMA-5研究获批的适应症（来源：DeepMed数据库）

魔方点评：2017年10月18日，FDA优先批准axi-cel用于治疗经历至少2线治疗的复发或难治性大B细胞淋巴瘤患者。axi-cel因此成为全球首个获批治疗复发或难治性LBCL成人患者的CAR-T药物。时隔3年半后，基于ZUMA-5研究，axi-cel获批滤泡淋巴瘤治疗适应症。

2021年12月，axi-cel对比标准治疗（化疗加自体造血干细胞移植）作为复发/难治大B细胞淋巴瘤的二线治疗的确证性III期试验——ZUMA-7研究发表于NEJM，提示axi-cel组与标准治疗方案的中位EFS分别为8.3和2.0个月，HR 0.4，95%CI 0.31-0.51，P＜0.001。基于此，2022年4月1日，FDA批准axi-cel用于经一线化疗免疫治疗难治或12个月内复发的大B细胞淋巴瘤成人患者（不包括原发性中枢神经系统淋巴瘤）。

七、ALSC003研究：伏美替尼治疗EGFR T790M突变阳性晚期NSCLC

ALSC003研究（NCT03452592）是一项开放、单臂、我国多中心II期临床试验【7】，主要研究者为中国医学科学院肿瘤医院石远凯教授。研究旨在针对存在EGFR T790M突变，经过一/二代EGFR TKI治疗或原发耐药突变的局部晚期或转移性NSCLC患者，应用伏美替尼（80mg口服每天1次）治疗。

研究自2018年启动，共招募220名患者，2020年初步研究结果公布于ASCO年会，2021年3月正式发表于《柳叶刀-呼吸病学》。

图：ALSC003研究临床试验里程碑（来源：DeepMed数据库）

研究平均随访9.6个月，结果显示：伏美替尼治疗后ORR为74%，中位PFS为9.6个月。在脑转移患者中，ORR为66%，中位PFS为11.6个月。

安全性方面，≥3级不良反应发生率为26%，最常见的≥3AEs为：γ-谷氨酰转肽酶升高（2%）、谷草转氨酶升高、谷丙转氨酶升高、低钠血症、高血压、肺部感染、高镁血症和心包积液。

研究结论：伏美替尼治疗EGFR T790M突变阳性晚期NSCLC安全有效，伏美替尼可以作为既往接受过一代或二代EGFR TKIs治疗的中国患者的新的治疗选择。

图：ALSC003研究主要结果（来源：DeepMed数据库）

基于此研究，2021年3月3日，我国CDE批准伏美替尼用于治疗EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。

图：基于ALSC003研究获批的适应症（来源：DeepMed数据库）

魔方点评：伏美替尼是新型第三代不可逆、选择性EGFR-TKI，ALSC003这一单臂研究显示，伏美替尼对携带原发和继发性T790M突变的晚期非小细胞肺癌具有很好的疗效，客观缓解率高达74%，因此伏美替尼快速获批该适应症。

另一项伏美替尼研究—— FURLONG 研究则对比伏美替尼和一代 EGFR-TKI 吉非替尼一线治疗 EGFR 突变 NSCLC 的疗效和安全性，显示：伏美替尼组的中位PFS为20.8个月，相比于吉非替尼11.1个月延长了9.7个月。基于该研究，2022年6月29日，我国CDE批准伏美替尼用于具有EGFR外显子19缺失或外显子21 L858R置换突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者的一线治疗。

八、HORIZON研究：Melflufen治疗复发难治性多发性骨髓瘤

HORIZON研究（NCT02963493）是一项开放、单臂、多中心II期临床试验【8】，主要针对复发或难治，且对泊马度胺和/或抗CD38单抗耐药的多发性骨髓瘤患者，应用多肽偶联物（PDC）Melflufen联合地塞米松（28天治疗周期，第1天输注40mg Melflufen，每周1次口服40mg地塞米松，75岁以上口服20mg）。主要终点为ORR，次要终点为DoR、PFS、OS和安全性。

研究自2016年开始招募，共入组157人，2020年12月9日研究结果正式发表于JCO。

图：HORIZON研究临床试验里程碑（来源：DeepMed数据库）

157名受试者的平均年龄为65岁，平均经历5线治疗，76%为三重难治性多发性骨髓瘤（患者至少对一种蛋白酶体抑制剂、一种免疫调节剂、一种抗CD38单抗治疗无效），35%存在髓外病变，59%对烷化剂无效。平均随访时间14个月，结果发现：全部受试患者的ORR为29%，三重难治性患者的ORR为26%。全体受试者中，中位DoR为5.5个月，中位PFS为4.2个月，中位OS为11.6个月。

安全性方面，≥3级严重不良反应发生率为96%，最常见于中性粒细胞减少、血小板减少、贫血和肺炎。4名患者出现可逆性的3/4级血小板减少和出血事件。胃肠道反应发生率62%但多为1/2级。

研究结论：既往接受治疗的复发和难治性多发性骨髓瘤，包括三重难治性和髓外病变的患者，应用Melflufen联合地塞米松具有显著临床获益，且安全性可控。

图：HORIZON研究主要结果（来源：DeepMed数据库）

基于该研究结果，2021年2月26日，FDA加速批准Melflufen联合地塞米松用于经历过至少4线治疗和三重难治性成人复发难治多发性骨髓瘤患者。

图：基于HORIZON研究获批的适应症（来源：DeepMed数据库）

魔方点评：Melflufen是一种首创的新型多肽偶联物（PDC），由烷基化合物马法兰（L-PAM）和4-氟-L-苯丙氨酸组成。马法兰是治疗多发性骨髓瘤的常用药，但是它的亲水性导致不易进入细胞膜，从而限制了抗肿瘤作用。而Melflufen具有高亲脂性，能够快速渗透癌细胞。一旦进入细胞内，melflufen的偶联肽会立即被氨肽酶裂解，释放出马法兰，并被截留在细胞内，同时引起melflufen的进一步流入和裂解。因此，melflufen在骨髓瘤细胞中的效力比马法兰强50倍，可迅速诱导骨髓瘤细胞发生不可逆的DNA损伤，导致细胞凋亡。

HORIZON研究是一项单臂II期临床试验，证实了Melflufen联合地塞米松的有效性和安全性。与其对应的确证性试验OCEAN研究（NCT03151811）是一项随机、开放、头对头比较的III期研究，比较Melflufen联合地塞米松与泊马度胺联合地塞米松的疗效，于2022年1月发表于《柳叶刀-血液病学》。OCEAN研究显示，Melflufen组和泊马度胺组的中位PFS分别为6.8和4.9个月，前者降低了21%的复发和死亡风险（P=0.032）。基于此研究，EMA批准Melflufen联合地塞米松用于经历过至少3线治疗和三重难治性成人复发难治多发性骨髓瘤患者。

九、POLARIS-02研究：特瑞普利单抗治疗转移性鼻咽癌

POLARIS-02研究（NCT02915432）是一项开放、单臂、多中心I/II期临床试验【9】，主要研究者为中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授。研究旨在针对难以耐受标准化疗的复发或转移性鼻咽癌（RM-NPC），应用特瑞普利单抗（3mg/kg，每2周1次，直至疾病进展或无法耐受）。主要研究终点是ORR，次要终点是DoR、PFS和OS。

研究自2016年开始招募，共纳入190名鼻咽癌患者，2021年1月研究结果正式发表于JCO。

图：POLARIS-02研究临床试验里程碑（来源：DeepMed数据库）

研究结果显示：190例患者的总体ORR为20.5%，中位PFS为1.9个月，中位DoR为12.8个月，中位OS为17.4个月。

对治疗人群进行进一步细分发现，经历≥2线化疗失败的患者ORR为23.9%，治疗28天时血浆EBV-DNA减少幅度≥50%的患者与＜50%的患者相比，ORR分别为48.3%和5.7%（P=0.0001）。TMB水平对是否有治疗缓解无预测作用，而全外显子测序显示11q13基因扩增或ETV6基因改变的患者特瑞普利单抗治疗疗效差。

研究结论：对于难治性转移性鼻咽癌患者，特瑞普利单抗具有良好的临床疗效和安全性，且早期血清EBV DNA的降低和高缓解率相关。

图：POLARIS-02研究主要结果（来源：DeepMed数据库）

基于该研究，2021年2月19日，我国CDE批准特瑞普利单抗用于治疗既往接受过二线及以上系统治疗失败的复发/转移性鼻咽癌患者。

图：基于POLARIS-02研究获批的适应症（来源：DeepMed数据库）

魔方点评：全球80%的鼻咽癌发生在中国，而目前转移或复发鼻咽癌在铂类化疗进展后尚无有效低毒的治疗手段。POLARIS-02研究是迄今为止全球范围内最大的一项针对复发或转移性鼻咽癌应用免疫检查点抑制剂二线治疗的临床研究，证实了特瑞普利单抗的有效性和安全性，同时提示血浆EBV-DNA拷贝数变化可作为免疫治疗疗效的预测指标。该药物也因此成为全球首个获批鼻咽癌适应症的抗PD-1单抗。

除POLARIS-02研究外，另一项JUPITER-02研究（NCT03581786）则针对特瑞普利单抗联合化疗对比单纯化疗在复发转移性鼻咽癌一线治疗上进行了探索，结果显示免疫联合化疗能显著提升中位PFS（11.7比8.0个月），显著降低48%的复发或死亡风险。因此，2021年11月26日，我国CDE批准特瑞普利单抗联合吉西他滨/顺铂化疗一线治疗未接受过系统治疗的复发转移性鼻咽癌。此外，2021年，基于单臂研究CAPTAIN研究的研究结果，CDE批准卡瑞利珠单抗治疗经二线化疗后进展的复发转移性鼻咽癌。

十、TRANSCEND NHL 001研究：liso-cel治疗高危复发难治B细胞淋巴瘤

TRANSCEND NHL 001研究（NCT02631044）是一项开放、单臂、多中心I期临床试验【10】，主要针对弥漫性大B细胞淋巴瘤、高级别B细胞淋巴瘤、原发纵隔B细胞淋巴瘤、3B级滤泡性淋巴瘤等，采用CD19 CAR-T疗法lisocabtagene maraleucel（liso-cel，分为3组不同剂量）。主要终点是不良反应、剂量限制性毒性和ORR。

研究自2016年开始招募，共入组344人，其中269人接受了liso-cel的治疗，研究结果于2020年9月发表于Lancet。

图：TRANSCEND NHL 001研究临床试验里程碑（来源：DeepMed数据库）

这些患者中，平均治疗线数为3线，42%年龄在65岁及以上，67%化疗难治，3%有继发性中枢神经系统受累。总平均随访时间为18.8个月。研究结果显示，疗效可评估人群中，ORR为73%，其中53%出现CR。

安全性方面，≥3级不良反应为中性粒细胞减少（60%），贫血（37%）和血小板减少（27%）。细胞因子释放综合征（CRS）发生率为42%，但≥3级的发生率仅2%。神经系统事件发生率为30%，但≥3级的发生率为10%。6%的患者出现剂量限制性毒性，1人死于弥漫性肺泡损伤。

研究提示：在不同组织亚型的高危且复发或难治性大B细胞淋巴瘤中，使用lisocabtagene maraleucel治疗有较高的客观缓解率和较低的3级以上细胞因子释放综合征及神经系统事件发生率。

图：TRANSCEND NHL 001研究主要结果（来源：DeepMed数据库）

基于该研究结果，2021年2月9日，FDA批准liso-cel治疗先前已接受过2种或2种以上系统疗法的复发或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者，包括未另行规定的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL，包括由惰性淋巴瘤引起的DLBCL）、高级别B细胞淋巴瘤、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤（PMBCL）、滤泡性淋巴瘤3B级。

图：基于TRANSCEND NHL 001研究获批的适应症（来源：DeepMed数据库）

魔方点评：liso-cel是美国FDA批准的第3款CD19导向CAR-T细胞疗法，也是该机构批准的第4款CAR-T细胞疗法。TRANSCEND NHL 001研究显示出在历经平均3线治疗的弥漫性大B细胞淋巴瘤患者中，经liso-cel后ORR达到73%，且一半的患者出现完全缓解，体现了优异的疗效。

另一项PILOT研究则探讨了liso-cel作为二线治疗，针对不适合移植的复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤的疗效和安全性，最新结果公布于2022ASCO年会，显示ORR高达80%，CR率为54%。

此外，一项确证性随机对照III期研究TRANSFORM于今年6月发表于Lancet，该研究面向经过一线治疗复发/难治的B细胞淋巴瘤患者，应用liso-cel或标准二线方案（挽救化疗+自体造血干细胞移植），中位EFS（无事件生存期）分别为10.1和2.3个月，中位PFS为14.8和5.7个月，中位OS为未达到和16.4个月，均有显著统计学差异。因此，该研究支持liso-cel作为早期复发或难治性LBCL的新的二线治疗方案。

参考文献：

1. Shi Y, Hu X, Zhang S, et al. Efficacy, safety, and genetic analysis of furmonertinib (AST2818) in patients with EGFR T790M mutated non-small-cell lung cancer: a phase 2b, multicentre, single-arm, open-label study. Lancet Respir Med. 2021 Aug;9(8):829-839. doi: 10.1016/S2213-2600(20)30455-0. Epub 2021 Mar 26. PMID: 33780662.

2. Hong DS, Fakih MG, Strickler JH, et al. KRASG12C Inhibition with Sotorasib in Advanced Solid Tumors. N Engl J Med. 2020 Sep 24;383(13):1207-1217. doi: 10.1056/NEJMoa1917239. Epub 2020 Sep 20. PMID: 32955176; PMCID: PMC7571518.

3. Javle M, Roychowdhury S, Kelley RK, et al. Infigratinib (BGJ398) in previously treated patients with advanced or metastatic cholangiocarcinoma with FGFR2 fusions or rearrangements: mature results from a multicentre, open-label, single-arm, phase 2 study. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2021 Oct;6(10):803-815. doi: 10.1016/S2468-1253(21)00196-5. Epub 2021 Aug 3. PMID: 34358484.

4. Park K, Haura EB, Leighl NB, et al. Amivantamab in EGFR Exon 20 Insertion-Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer Progressing on Platinum Chemotherapy: Initial Results From the CHRYSALIS Phase I Study. J Clin Oncol. 2021 Oct 20;39(30):3391-3402. doi: 10.1200/JCO.21.00662. Epub 2021 Aug 2. PMID: 34339292; PMCID: PMC8791812.

5. Oaknin A, Tinker AV, Gilbert L, et al. Clinical Activity and Safety of the Anti-Programmed Death 1 Monoclonal Antibody Dostarlimab for Patients With Recurrent or Advanced Mismatch Repair-Deficient Endometrial Cancer: A Nonrandomized Phase 1 Clinical Trial. JAMA Oncol. 2020 Nov 1;6(11):1766-1772. doi: 10.1001/jamaoncol.2020.4515. PMID: 33001143; PMCID: PMC7530821.

6. Jacobson CA, Chavez JC, Sehgal AR, et al. Axicabtagene ciloleucel in relapsed or refractory indolent non-Hodgkin lymphoma (ZUMA-5): a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2022 Jan;23(1):91-103. doi: 10.1016/S1470-2045(21)00591-X. Epub 2021 Dec 8. PMID: 34895487.

7. Shi Y, Hu X, Zhang S, et al. Efficacy, safety, and genetic analysis of furmonertinib (AST2818) in patients with EGFR T790M mutated non-small-cell lung cancer: a phase 2b, multicentre, single-arm, open-label study. Lancet Respir Med. 2021 Aug;9(8):829-839. doi: 10.1016/S2213-2600(20)30455-0. Epub 2021 Mar 26. PMID: 33780662.

8. Richardson PG, Oriol A, Larocca A, et al. Melflufen and Dexamethasone in Heavily Pretreated Relapsed and Refractory Multiple Myeloma. J Clin Oncol. 2021 Mar 1;39(7):757-767. doi: 10.1200/JCO.20.02259. Epub 2020 Dec 9. PMID: 33296242; PMCID: PMC8078327.

9. Wang FH, Wei XL, Feng J, et al. Efficacy, Safety, and Correlative Biomarkers of Toripalimab in Previously Treated Recurrent or Metastatic Nasopharyngeal Carcinoma: A Phase II Clinical Trial (POLARIS-02). J Clin Oncol. 2021 Mar 1;39(7):704-712. doi: 10.1200/JCO.20.02712. Epub 2021 Jan 25. PMID: 33492986; PMCID: PMC8078488.

10. Abramson JS, Palomba ML, Gordon LI, et al. Lisocabtagene maraleucel for patients with relapsed or refractory large B-cell lymphomas (TRANSCEND NHL 001): a multicentre seamless design study. Lancet. 2020 Sep 19;396(10254):839-852. doi: 10.1016/S0140-6736(20)31366-0. Epub 2020 Sep 1. PMID: 32888407.

关于医药魔方DeepMed数据库：

DeepMed数据库是什么？

DeepMed数据库是一款以循证医学为核心的数据库产品，汇聚了国内外5000+临床指南、60000+循证文献及12000+临床试验等信息，涵盖疾病、流行病学、标准治疗、临床研究动态等数据，目前已实现对肿瘤领域核心循证信息的全面覆盖。

DeepMed数据库首创魔方AI工坊和NLP工具链，帮助用户深度挖掘循证数据的价值。

DeepMed数据库适用于哪些人群？

临床医生、药企医学部、市场、研发、BD等部门、医药领域投融资机构等相关专业人士。

使用DeepMed数据库，可以：

√ 了解疾病细分适应症下的标准疗法；

√ 深度掌握疾病相关高质量临床研究；

√ 定期密切跟踪最新临床研究动态；

√ 洞悉疾病未满足需求及竞争格局；

如何试用DeepMed数据库？

扫描下方海报内二维码，即刻申请试用！我们将不定期对高频试用用户进行回访，聆听您的使用感受和建议，您将有机会获得我们精心准备的感恩大礼！