【人物与科研】沈阳药科大学刘永祥课题组OL：连续过渡金属催化的“一锅法”对苯并[c]菲啶类生物碱的集群式全合成

导语

最近，沈阳药科大学刘永祥课题组报道了一系列苯并[c]菲啶类天然产物的集群式全合成。该研究通过连续过渡金属催化的一锅法理念及条件控制的曼尼希反应策略，实现了苯并[c]菲啶类生物碱及其衍生物的高效合成。相关研究成果近期发表在Organic Letters上（DOI: 10.1021/acs.orglett.2c03278）。

前沿科研成果

背景介绍：

苯并[c]菲啶类天然产物是从芸香科花椒属和罂粟科植物中提取的异喹啉类生物碱，具有良好的抗肿瘤及抗菌等活性。自1839年被首次分离后，该类生物碱的化学合成得到了化学家广泛的关注，各种合成策略层出不穷。然而许多合成路线仍然存在使用危险试剂、原子经济性差、总收率低等缺点，因此开发一条简洁高效、环境友好的合成路线具有重要的意义。

图1：代表性苯并[c]菲啶类化合物（来源：Organic Letters）

合成策略：

在过去的20年里，对于苯并[c]菲啶类天然产物，在官能团化的A环和D环上进一步构建B环和C环成为了最流行的策略。本文作者采用连续的钯催化的Sonogashira偶联反应、金催化的6-endo-dig环合反应串联NIS原位碘代、铜催化的Ullmann反应及条件控制的Mannich反应，实现了8种苯并[c]菲啶类天然产物简洁高效的全合成以及2种衍生物的合成研究，并对该类化合物进行了生物学活性评价。

图2：合成策略（来源：Organic Letters）

逆合成分析：

目标产物1-10中的B环可以通过条件控制的Mannich反应得到，其中C-N键的构建可由碘代化合物15a-15e通过铜催化的Ullmann偶联反应构建；碘代萘环化合物15a-15e可以通过金(I)催化的6-endo-dig环化/NIS原位碘代反应得到；1,5-烯炔化合物14a-14e可以由已知结构端炔化合物11a-11b和碘代化合物12a-12c通过钯催化的Sonogashira偶联反应和Wittig反应制备。

图3：逆合成分析

合成路线：

该合成路线首先采用一锅法（图4）对关键的1,5-烯炔化合物14a-14e进行了合成。从已知端炔化合物11a-11b和碘代化合物12a-12c出发，通过Sonogashira偶联反应得到醛类化合物13a-13e；监测偶联反应完成后，将甲基三苯基溴化膦和二(三甲基硅基)氨基钠制得的磷叶立德试剂加入到反应体系中，通过Wittig反应将醛基转化为烯烃，一锅产率为57-67%。值得一提的是，这种一锅反应可以扩大到十克级规模。在得到关键的1,5-烯炔底物14a-14e后，作者通过金(I)催化的环化/NIS原位碘代反应完成了对碘代化合物15a-15e的合成，并对该步反应条件进行了详细的筛选与优化。

图4：一锅法合成中间体14a-14e和Au(I)催化串联原位碘代（来源：Organic Letters）

接下来，作者开始对C-N键的构建进行了尝试。在对各种金属催化剂进行了筛选后，作者最终利用铜粉与甲胺水溶液并添加乙醇作为共溶剂，在封管加热的条件下实现了该步转化，并通过Mannich反应完成了苯并[c]菲啶类生物碱的合成。为了简化该合成路线，作者对这两步反应的一锅法进行了尝试与优化。值得注意的是，Mannich反应的气体环境可以控制产物的氧化状态，这也避免了多余的还原步骤（如图5）。

图5：一锅法合成苯并[c]菲啶类生物碱1-10（来源：Organic Letters）

生物学活性评价：

在完成了高效构建苯并[c]菲啶类天然产物后，作者采用MTT比色法初步评估了该类化合物对K562、MCF-7和A549细胞系的细胞毒活性，发现化合物4（dihydrosanguirubine）对MCF-7和K562癌细胞系显示出良好的体外活性。此外，为了验证抗癌活性机制，作者通过流式细胞术对化合物4（dihydrosanguirubine）引起的K562细胞凋亡进行了初步探索。结果表明，化合物4能以剂量依赖的方式诱导人骨髓性白血病细胞系K562的细胞凋亡晚期停滞，这与之前在肺癌细胞SPC-A1、表皮癌细胞KB等的报道结果一致。

总结：

作者通过钯催化的Sonogashira偶联反应、金(I)催化的6-endo-dig环化/原位碘代反应、铜催化Ullmann偶联反应及后续条件控制的Mannich反应实现了苯并[c]菲啶类天然产物的集群式全合成，该路线共包括“三锅”反应、五步转化，总收率可达25%-34%，该合成路线将有助于苯并[c]菲啶类天然产物全合成的发展及后续衍生物的制备，并为生物学活性评价奠定了基础。

该研究成果发表于美国化学会期刊Organic Letters。论文第一作者为沈阳药科大学无涯创新学院博士研究生付佳悦，通讯作者为刘永祥教授和杨璐博士。研究工作得到了国家自然科学基金、辽宁省教育厅基金和辽宁省自然科学基金的支持。

刘永祥教授简介

刘永祥，博士，教授，博士生导师。2008年获北京大学有机化学博士学位，毕业后赴美国University of Colorado at Boulder进行博士后研究。2012年作为辽宁省“提升学科计划”项目引进人才，被聘为沈阳药科大学副教授，2016年被聘为无涯学院课题组长，博士生导师，2017年被聘为教授。现任无涯创新学院副院长、“基于靶点的药物设计与研究”教育部重点实验室副主任、辽宁省药学会药物化学委员会副主任委员、《中国药物化学杂志》和《沈阳药科大学学报》编委。主持各类科研基金10余项，包括国家自然科学基金3项，辽宁省自然科学基金4项，辽宁省教育厅基金3项。发表学术论文40余篇，授权中国发明专利8项。

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