2022 CSCO丨陈永倖教授：真实世界研究证实，曲拉西利可改善不同ES-SCLC患者化疗所致骨髓抑制

*仅供医学专业人士阅读参考

化疗的副作用，真的那么可怕吗？

随着肿瘤治疗技术的发展，诞生了诸如靶向治疗、免疫治疗等新型抗肿瘤治疗手段，但目前化疗仍在肿瘤治疗领域发挥着重要作用。可化疗在发挥抗肿瘤治疗作用的同时，往往会给患者带来诸多不良反应，骨髓抑制便是其中之一。

2022中国临床肿瘤学会（CSCO）年会于11月5日至12日以线上、线下相结合的方式召开。本次CSCO年会收录了一篇评估曲拉西利对中国广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者化疗引起骨髓抑制保护作用的真实世界研究。此次，“医学界肿瘤频道”有幸邀请到海南省人民医院陈永倖教授针对该研究以及化疗引起骨髓抑制的危害进行深入解读与分享。

化疗引起的骨髓抑制

严重影响患者疗效

针对骨髓抑制可能会带来的临床表现，陈永倖教授介绍，骨髓抑制是肿瘤化疗中最常见的副作用，是化疗药物的剂量限制性毒性[1]。80%以上的化疗药物能导致骨髓抑制，以中性粒细胞、血小板减少为主，化疗相关性贫血的发生率约为70%~90%[2]。

根据中国抗癌协会和临床肿瘤学会的专家共识，化疗后骨髓抑制这一概念可以分为化疗所致中性粒细胞减少（CIN）[3]、化疗所致血小板减少症（CIT）[4]和肿瘤化疗相关贫血（CRA）[5]。

其中，CIN是化疗药物最常见的血液学毒性，严重的中性粒细胞下降会增加侵袭性感染的发生风险，可导致患者出现脓毒综合征、感染性休克、甚至死亡等严重并发症。CIT是指抗肿瘤化疗药物导致外周血中血小板计数低于正常值的一种常见的肿瘤治疗并发症，可能增加患者的出血风险，危及患者生命健康。CRA主要是指肿瘤患者在疾病进展和治疗过程中发生的贫血，会导致患者出现多脏器缺血缺氧性改变和免疫力降低，严重影响患者生存质量[5]。另外，需要注意的是，CIN、CIT以及CRA均可能导致肿瘤患者治疗期间化疗药物的减量或化疗延迟，最终影响患者抗肿瘤治疗疗效[3]。

CDK4/6抑制剂曲拉西利为临床

带来化疗“新模式”

谈到化疗引起骨髓抑制的常见临床应对措施，陈永倖教授指出，CRA的预防与治疗方法，主要包括补充铁剂、促红细胞生成素（EPO）和输血治疗。CIT的预防与治疗方法，主要包括促血小板生成药物重组人血小板生成素（rhTPO）、重组人白介素-11（rhIL-11）和直接血小板输注。CIN的常用药物为粒细胞集落刺激因子（G-CSF）[2]。

化疗药物针对的是生长活跃的细胞，但除恶性肿瘤细胞外，骨髓造血干细胞等人体正常细胞生长亦较为活跃，若化疗药物损伤骨髓造血干细胞则会导致多系骨髓抑制[6]。细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）可在与细胞周期蛋白D（cyclinD）结合后被活化，促进视网膜母细胞瘤蛋白（Rb）磷酸化，进而促进细胞周期从G1期进入S期[7]。骨髓中的造血干细胞和祖细胞（HSPC）产生循环中性粒细胞、红细胞和血小板，而其增殖便依赖于CDK4/6的活性[8]。

曲拉西利是一款高效、选择性、可逆的CDK4/6抑制剂，可以阻断细胞从G1期到S期的进程，诱导HSPC及淋巴细胞暂时停滞在G1期。化疗前应用可使细胞暂时停止分裂，免受化疗药物的杀伤，避免骨髓耗竭，保护骨髓造血功能，并且不影响化疗的抗肿瘤治疗疗效。目前，针对骨髓抑制的治疗多数仅可治疗单系骨髓抑制，而现有研究显示，曲拉西利对于粒细胞、血小板和红细胞三系具有全面的保护作用，是全球首个在化疗前给药拥有全系骨髓保护作用的药物。

CSCO年会公布真实世界研究

曲拉西利对于联合用药患者也可

带来获益

今年的CSCO年会收录了一项陈永倖教授及其团队进行的评估曲拉西利对ES-SCLC患者化疗引起骨髓抑制保护作用的真实世界研究[9]。针对这项真实世界研究的结果，陈永倖教授分享道，此项真实世界研究主要目的是评估曲拉西利在真实世界中对中国ES-SCLC患者化疗引起骨髓抑制的保护作用。研究共纳入了30例（男性患者26例）ES-SCLC患者，26例接受了曲拉西利联合含依托泊苷联合铂类（EP，2例二线）治疗，其中20例患者联合了4种PD-(L)1抑制剂，另外4例联合拓扑替康（TPT）≥2线治疗。曲拉西利中位治疗周期为3.0（2.0，5.0）周期，仅7例从化疗第一周期开始使用曲拉西利。

曲拉西利使用后首个治疗周期严重中性粒细胞减少（SN）发生率为1/30（3.3%），仅1例接受TPT患者发生了SN。无发热性中性粒细胞减少症（FN）。3/4级血液学不良事件发生率为20.0%，EP和TPT方案分别为11.5%和75.0%。3/4级中性粒细胞计数降低，血小板计数降低和贫血发生率分别为16.7%，10.0%和10.0%。4级血小板降低在EP及TPT方案中各有1例；无患者报告4级贫血。10.0%的患者（7.7%EP和25.0%TPT）接受静脉或口服给予抗生素治疗。16.7%的患者接受G-CSF治疗，接受EP和TPT方案的患者比例分别为11.5%和50.0%。

曲拉西利使用后所有治疗周期累计SN发生率为6.7%，EP方案为3.8%，TPT方案为25.0%，未报告FN。3/4级血液学不良事件发生率为36.7%，EP和TPT方案分别为26.9%和100.0%；3/4级中性粒细胞计数降低，血小板计数降低和贫血发生率分别为30.0%，10.0%和13.3%。一线EP患者未见3/4级血小板计数降低，所有患者未见4级贫血。静脉或口服给予抗生素的发生率为13.3%，EP和TPT方案分别为11.5%和25.0%；26.7%的患者接受了G-CSF治疗。

治疗期间不良事件（TEAE）发生率为93.3%，≥3级TEAE发生率为46.7%，药物相关TEAE发生率为33.3%，均为化疗相关。任何SAE发生率为30%。26.7%的患者发生化疗药物减量。无与曲拉西利相关的≥3级AE、SAE及导致死亡的AE。

在此项真实世界研究中，不仅探索了曲拉西利联合化疗的效用，亦探索了曲拉西利在接受免疫联合化疗患者中的效用。此外，研究纳入了接受1-3线不同治疗患者，其中包括一些既往出现过骨髓抑制，骨髓功能相对较差的患者，且并非所有患者在化疗第一周期便联合使用曲拉西利，体现了曲拉西利在真实世界中对于不同周期联合化疗，均对患者具有骨髓保护作用。

国内外多项研究证实曲拉西利可为

ES-SCLC患者减轻化疗负担

2022年7月，曲拉西利在中国获得附条件批准上市，用于既往未接受过系统性化疗的ES-SCLC患者，在接受EP方案治疗前预防性给药，以降低化疗引起的骨髓抑制的发生率。此外，2022 CSCO SCLC诊疗指南在内科部分新增了骨髓保护药物，ES-SCLC一线治疗、二线治疗均新增曲拉西利为Ⅱ级推荐（2A类）。

陈永倖教授谈道，国外的三项Ⅱ期临床研究中，G1T28-02研究[10]显示，ES-SCLC患者一线接受卡铂+依托泊苷治疗前给予曲拉西利，相较于安慰剂组可使第1周期SN持续时间从3天降至0天，SN发生率从43.2%减少至5.3%。G1T28-05研究[11]显示，ES-SCLC患者一线接受卡铂+依托泊苷+阿替利珠单抗治疗前给予曲拉西利，相较于安慰剂组可使第1周期SN持续时间从4天降至0天，SN发生率从49.1%减少至1.9%。G1T28-03研究[12]显示，ES-SCLC患者二、三线接受拓扑替康治疗前给予曲拉西利，相较于安慰剂组可使第1周期SN持续时间从7天降至2天，SN发生率从75.9%降至40.6%。

一项关于G1T28-02研究、G1T28-05研究以及G1T28-03研究的汇总分析[13]显示，曲拉西利能够显著降低化疗造成的血液毒性，并减少血液毒性相关药物管理以及由血液毒性导致的化疗药物减量。另一项在今年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上汇报的关于此三项研究的事后分析[14]显示，在接受一线化疗的患者中，与安慰剂组患者相比，接受曲拉西利治疗的患者较少发生单系和二、三系并发的化疗导致骨髓抑制事件。在接受二、三线治疗的患者中，也可观察到相似趋势。

另外，TRACES研究评估了曲拉西利联合标准化疗在中国ES-SCLC患者中安全性、有效性和药代动力学（PK）数据[15]，包括一个开放标签的安全试验部分（Part 1）和一个双盲、安慰剂对照部分（Part 2）。Part 1研究结果显示，曲拉西利在中国患者PK、安全性和骨髓保护方面与西方患者数据相当。Part 2数据显示，与安慰剂相比，在初治和既往接受过治疗的患者中，化疗前给予曲拉西利使第1周期SN持续时间显著降低且具有临床意义（0天 vs. 2天，P=0.0003）。无论是在接受一线EP方案治疗的患者（0天 vs. 2天，P=0.0021），或是接受二线TPT方案治疗的患者（1天 vs. 2天，P=0.0418）中，与安慰剂相比，曲拉西利均可改善患者第1周期SN持续时间，且患者耐受性良好，≥3级不良事件发生较少，没有与曲拉西利相关的导致死亡的不良事件发生。

这次的真实世界研究数据也证实了曲拉西利在接受多种治疗方案的中国ES-SCLC患者中具有良好的全面骨髓保护作用，与此前国内外所进行研究疗效趋势一致，安全性良好，无新增安全性信号。曲拉西利是从源头上保护骨髓，相信这种全新的全骨髓保护剂今后会得到广泛的应用，造福更多的ES-SCLC患者。

专家简介

陈永倖 教授

主任医师 硕士研究生导师

海南省人民医院呼吸与危重症医学科副主任

海南医学院临床学院内科教研室副主任

海南省呼吸内科质控中心主任

海南省医学会呼吸专业委员会副主任委员

中国医疗国际交流促进会肺癌预防与控制分会委员

世界华人医师协会智慧医疗委员会胸科学组委员

参考文献：

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[4] 肿瘤化疗所致血小板减少症诊疗中国专家共识(2018版)[J].中华肿瘤杂志, 2018, 40(09): 714-720.

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[9] 陈永倖, 蒙冲, 刘礼荣,等. 曲拉西利在中国广泛期小细胞肺癌患者中首个真实世界研究数据 ——一项来自海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区的真实世界研究阶段结果. 2022 CSCO

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