沙库巴曲缬沙坦治疗心力衰竭的研究进展

心力衰竭是临床常见的慢性疾病，患者受各种病因影响导致心脏的正常解剖学结构异常或出现功能性改变，从而导致心室的充盈以及射血功能损伤，并引起心排出量的减少，无法满足人体各系统和器官的所需。在我国心力衰竭患者的占比更是随着人口老龄化趋势而呈现逐年上升的趋势，据2018版《中国心血管病报告》介绍，中国心血管病现患人数2.9亿,且心血管病患病率及死亡率仍处于上升阶段，死亡率已经超过肿瘤及其他疾病而跃居首位,占居民疾病死亡构成的40%以上，其中心力衰竭患者的数量达到450万。心血管病使得我国居民在身体健康以及医疗机构负担中的比重日渐加重,已成为重大的公共卫生问题,防治心血管病刻不容缓。目前我国心脑血管病住院总费用也在快速增加,自2004年以来其年均增速远高于国民生产总值增速，因此寻求更为安全有效的药物治疗成为临床研究的热点。沙库巴曲缬沙坦作为通过干预肾素-血管紧张素-醛固酮系统的新型药物，其安全性和有效性获得了临床广泛的认可和应用。

心力衰竭的发病机制和临床治疗

目前临床认为心力衰竭的发病机制主要在心肌收缩功能障碍和心肌舒张功能障碍。前者包括了：①心肌结构异常，心肌细胞受各种病理因素影响导致正常结构被破坏；②心肌细胞的能量代谢障碍，包括能量生成和能量利用障碍；③心肌兴奋-收缩耦联机制障碍：各种病理因素影响钙离子的利用以及肥大心肌的不平衡生长。后者包括了：① 钙离子复位异常；②肌球-肌动蛋白复合体解离异常；③心室顺应性下降；④心室舒张势能降低。

相关研究证实在影响上述发病机制中的关键是神经内分泌的异常，其中包括了交感神经系统、体液系统以及肾素-血管紧张素-醛固酮系统3个方面。交感神经系统虽然正常情况下不会干预心脏生理功能的表达，但一旦患者出现心衰后，为起到代偿效果，交感神经便会通过提高血管加压素水平的方式来增强心肌收缩能力，这个过程中也需要肾素-血管紧张素-醛固酮的参与；这也是造成心力衰竭患者早期缺乏特异性表现的主要原因。而随着心力衰竭的不断发展和加重，导致交感神经系统长期激活状态，必然会加重心肌细胞的负担，因此造成心肌形态和功能的重构，引起心室重构的出现，并因此而表现出各种异常临床症状表现。体液系统主要是其中的利钠肽，该物质是心室壁受压时释放，主要用以对抗交感神经系统的过度激活，因此能够对心肌细胞起到保护作用。同时该物质还在国内外的研究中被证实具有舒张血管、延缓动脉硬化、减轻肾脏纤维化、降低肺动脉压以及改善肾脏血流的效果。肾素-血管紧张素-醛固酮系统与利钠肽功能相反，主要是起到收缩血管的效果，通过激活血管紧张素来实现醛固酮的大量分泌，并以此来提高交感神经系统的活性，达到保钠排水的效果，但这同时也加重了心肌负担，引起心肌细胞凋亡，降低患者心功能。

然而初期心力衰竭的治疗主要集中在改善患者血流动力学状态从而确保心肌细胞正常功能的表达和维持，但实际效果并不理想。随着神经内分泌系统的作用机制被提出，近代临床治疗心力衰竭的药物干预方案主要集中应用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂联合醛固酮受体拮抗剂以及β受体阻滞剂的三药联合，其目的是用于调节交感神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统，如代表性的药物依那普利和缬沙坦，虽然较早期治疗中改善患者临床症状以及减轻各类不良事件上均有所好转，但长期应用效果仍不理想，尤其是5年死亡率仍居高不下，整体效果差强人意。

沙库巴曲缬沙坦的历史和作用机制

沙库巴曲缬沙坦的历史

随着研究的不断深入，临床心力衰竭药物研发的方向转变为如何改变神经内分泌系统的激活异常状态、抑制患者心室重构的发生，从而有效改善患者临床症状和提高生活质量。2015年7月美国食品药品监督管理局批准了诺华公司所生产的血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂，即沙库巴曲缬沙坦的上市，该药物在同年11月获得欧盟批准上市，并在2017年7月在国内上市，从此使得临床治疗心力衰竭迈向新的方向，为众多心力衰竭患者治疗效果带来了显著的提升。

沙库巴曲缬沙坦的作用机制

沙库巴曲缬沙坦由缬沙坦和沙库巴曲两个分子1：1 结合，属于血管紧张素受体、脑啡肽酶的双效抑制剂，前者主要作用是阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统中的血管紧张素II受体，起到舒张血管、降血压、保护血管内皮细胞、抑制交感神经递质释放、阻碍或延缓动脉粥样硬化病变、预防和改善心血管重构发生等作用；而后者主要是通过代谢产物抑制脑啡肽酶来发挥舒张血管、预防和逆转心血管重构和尿钠排泄等作用，其中脑啡肽酶属于Ⅱ型跨膜糖蛋白，是一种神经肽的降解酶，其主要功能是降解前文提及的能够对抗交感神经系统的利钠肽，同时还能够对肾上腺髓质和缓激肽起到催化作用。因此一旦该物质的活性被沙库巴曲抑制后，机体利钠肽能够保持较高水平，患者能够维持较为理想的血管扩张，从而有效保障心排出量的升高，同时也因此降低了机体醛固酮水平，并因此有效抑制肾素-血管紧张素-醛固酮的活跃程度，最终实现降低心脏前、后负荷，延缓心肌重构，改善心力衰竭患者心功能的目的。

沙库巴曲缬沙坦的临床应用

沙库巴曲缬沙坦对心肌重构的影响

一项前瞻性的单臂纵向研究中，对40例符合沙库巴曲缬沙坦治疗适应症的患者进行服药治疗，并进行3个月的随访，利用2D和3D经胸超声心动图与治疗前进行LV和RV大小、体积、形状和功能的变化评估，结果使用沙库巴曲缬沙3个月后，患者左室和左房容积显著减少，左室射血分数增加，LV锥度指数改善。

沙库巴曲缬沙坦对心率失常的影响

心衰患者多存在各类合并症，其中危害性最高的便是心律失常。2018年国外一项研究中利用远程监测植入式除颤器设备分别观察了射血分数降低的心衰患者应用沙库巴曲缬沙坦和常规血管紧张素转化酶抑制剂后的室性心律失常的发生情况，结果常规应用雷米普利或缬沙坦等血管紧张素转化酶抑制剂的患者室性心律失常以及ICD放电均高于沙库巴曲缬沙坦组，因此作者认为沙库巴曲缬沙坦可能有直接抗心律失常作用，或者通过调节心脏重构和神经内分泌通路的方式来起到抗心律失常作用。

沙库巴曲缬沙坦对心血管不良事件的影响

诺华公司所展开的一项由8442例的超大型三期临床研究中，重点比较了沙库巴曲缬沙坦与常规依那普利对心力衰竭患者发生心血管疾病死亡和心衰住院等主要不良心血管事件的影响研究，结果与常规依那普利治疗方案相比，应用沙库巴曲缬沙坦的心力衰竭患者其心血管疾病死亡率和心衰住院率分别降低20% 和 21%，全因素死亡风险也降低16%。

沙库巴曲缬沙坦的其他临床应用效果

国内外相关研究均证实与缬沙坦相比，沙库巴曲缬沙坦还具有较为显著的降压效果，而且剂量的减少和效果的提高，也使得患者服药依从性和耐受性显著提高。因此沙库巴曲缬沙坦在2018中国心力衰竭诊断与治疗指南中获得了大力推荐并在国内临床中获得了广泛的应用。

沙库巴曲缬沙坦的不良反应

目前临床上关于沙库巴曲缬沙坦的不良反应报告主要集中在血管性水肿、低血压、肾功能损害、高钾血症等方面。国内一项研究中对61例心力衰竭患者应用沙库巴曲缬沙坦的分析报告中指出有9名患者（14.75%）出现不良反应，包括7例低血压和2例高钾血症。有研究对2组心力衰竭患者常规治疗的基础上分别给予培哚普利和沙库巴曲缬沙坦治疗，结果后者临床症状得到了显著的减轻或改善，疗效更优，而且两种之间不良反应、院内死亡以及随访一个月内的主要心血管事件发生率未见组间差异，说明与培哚普利相比，沙库巴曲缬沙坦能有效减轻心力衰竭患者的临床症状，改善患者心功能。另外一项随机对比研究结果显示虽然沙库巴曲缬沙坦的不良反应是无法避免的不足，但相对于常规应用依那普利的患者，沙库巴曲缬沙坦不良反应总的发生率仍处于较低水平。

结语

随着临床对心力衰竭发病机制和治疗药物的不断研究和发展，临床治疗心力衰竭的有效性和安全性获得了不断的提高，沙库巴曲缬沙坦作为目前最为有效的血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂，其临床应用将会大大提高心衰患者的治疗效果，为患者的预后恢复提供有力的保障。