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乳腺导管原位癌分子分类和临床预后标志物

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撰文 | 亦

导管原位癌(Ductal carcinoma in situ,DCIS)是侵袭性乳腺癌IBC)最普遍的前体形式。流行病学的癌症进展模型显示,病人诊断时的年龄、肿瘤等级、荷尔蒙受体表达都有一定预后价值,但在识别DCIS进展到IBC的生物学环境上能力有限。之前人们对于DCIS的分子分析聚焦在两个方面:对已知预后的纯DCIS群体进行分析;对有临近IBC的部分DCIS群体进行剖面分析【1-4】,前者用于检验IBC是源于DCIS移除后残留的癌细胞或完全是独立发展的,后者表明临近IBC的DCIS是可能是侵袭细胞的来源,从其同步的损伤中可推断进展。此外,少数基因组异常可以区分DCIS和IBC【5,6】,微环境过程如胶原组织,肌上皮改变和免疫抑制也可能促进IBC发展【7】。但以上这些如何促进DCIS进化依然不明晰。

2022年11月17日,来自杜克大学医学院的E. Shelley Hwang和来自斯坦福大学医学院的Robert B. West合作,共同在Cancer Cell上发表了题为Molecular classification and biomarkers of clinical outcome in breast ductal carcinoma in situ: Analysis of TBCRC 038 and RAHBT cohorts的文章,绘制了乳腺癌前的空间分辨率图谱,提供了癌前复发和侵袭进展的预后分类,以作为乳腺癌前治疗的参考。

文章涉及到了两个DCIS群体,分别来自转化乳腺癌研究联盟(TBCRC)038号研究和乳腺组织档案资源(RAHBT)。作者首先建立了两个回顾性对照群体,分别是最初诊断为纯DCIS带有/没有同侧乳腺事件(ipsilateral breast event, iBE,包括DCIS或IBC)的病人。用于预后分析的RAHBT群体有97位在诊断时年龄中位数为53,复发时间中位数为40个月,其中66.0%接受过乳腺肿瘤切除术和放疗。TBCRC群体中包括216个病人,中位诊断年龄为52岁,复发时间中位数为48个月,其中55.5%接受过乳腺肿瘤切除术和放疗。

图1 研究群体和方法概览

为了探究复发的生物决定因素,作者将有继发的iBE的病人与长期随访无任何异常的病人匹配,通过对TBCRC样本中RNA数据的分析,作者发现了812个差异表达的基因,通过TBCRC和RAHBT群体中FFPE样本的全基因测序,作者鉴定出29个重复出现的CNAs,但它们都不具有显著性。于是作者使用812个基因对TBCRC进行随机森林分类器的训练,并在RAHBT中加以验证。这一分类器不仅能够准确预测两群体中继发性的iBE,还能准确预测整个随访期内侵袭性iBEs,说明它能特异性地识别进展为IBC的DCIS。进一步的分析发现这一分类器可独立与临床指征,对于DCIS非常特异,优于市场上其他预后检测。

基因集富集分析显示增殖、代谢等11条标志性的途径与早期复发相关,基因集差异分析也验证了相关途径的活化状态。那么这些途径是否由主要的DCIS表型驱动呢?作者对两群体的RNA-seq数据进行无监督聚类,对所有蛋白编码基因进行非负矩阵分解,发现了3个类群与生物学亚组对应得很好。基于三群的基因表达特征,作者分别将其命名为ERlow, quiescent, 和ERhigh,进一步地,作者发现这三群中相关途径的表达差异很大,与复发有关。作者利用PAM50分类对两群体中上皮DCIS样本进行分析并评估其与被指派亚型的相似性,将这一相似性与TCGA数据库中IBCs比较,发现尽管IBC亚型能够在DCIS中被识别,但不完全符合DCIS且不具有预后价值。相反,三类群的表型更能说明问题,如ERlow损伤中富集大量的复发相关途径,这与ER+ DCIS肿瘤复发相关。

随后,作者评估了DCIS中CNAs对复发相关途径的促进作用。在29个重复出现的CNAs中(13个获得,16个缺失),出现最频繁的异常是染色体1q和17q的获得,染色体17p, 16q和11q的缺失,基因组拷贝数异常的比例分布则与iBEs没有显著相关性。对两群体CNA片段的无监督聚类得到8个类群,有趣的是,尽管这8个亚群都与复发不相关,其中一些却在IBC分类器——整合群体亚型的CNAs特征中起作用。后续分析发现在8个类群中富集的途径是不一样的,与CNA的状态相关,如第六群(chr11q13扩增)和第7群(chr8q24扩增)富集复发相关途径。

肿瘤微环境(TME)对于癌症的发生发展很重要。作者取了DCIS边缘的基质组织消化,获得了RAHBT的基质样本进行TME分析,发现之前鉴定的812个分类器基因,有20%主要在TME细胞中表达。作者对基质的RNA数据进行聚类,鉴定了4群DCIS相关的群体和差异表达的基因。结合途径分析、蛋白表达、细胞类型分布等,作者刻画出每一类群的主要特征,分别为“免疫致密”、“促结缔组织”、“胶原丰富”和“正常样”,其中,免疫基质类群是最显著的。相比于对照组,作者在实验组中发现更高水平的CD4+ T细胞、骨髓和浆细胞样树突状细胞(mDCs/pDCs)等,它们可以作为治疗5年后任何iBE的显著预后因子。以上说明,个体免疫细胞的分布影响高风险预后,但基质和上皮隔室(compartments)的贡献是复杂且差异性巨大的。


图片

总的来说,文章对于临床注释的样本群体进行了全面的整合分析,绘制了其分子图谱,推动了我们对于DCIS中分子改变的理解,鉴定了一系列继发性事件的肿瘤和基质预后因子,重构了DCIS和IBC间的关系。

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2022.10.021.

制版人:十一

参考文献

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5. Pareja, F., Brown, D.N., Lee, J.Y., Da Cruz Paula, A., Selenica, P., Bi, R., Geyer, F.C., Gazzo, A., da Silva, E.M., Vahdatinia, M., et al. (2020). Whole-exome sequencing analysis of the progression from non-lowgrade ductal carcinoma in situ to invasive ductal carcinoma.Clin. Cancer Res.26, 3682–3693. https://doi.org/10.1158/1078-0432.Ccr-19-2563.

6. Johnson, C.E., Gorringe, K.L., Thompson, E.R., Opeskin, K., Boyle, S.E., Wang, Y., Hill, P., Mann, G.B., and Campbell, I.G. (2012). Identification of copy number alterations associated with the progression of DCIS to invasive ductal carcinoma.Breast Cancer Res. Treat.133, 889–898. https://doi.org/10.1007/s10549-011-1835-1.

7. Lesurf, R., Aure, M.R., Mørk, H.H., Vitelli, V., Lundgren, S., Børresen-Dale, A.L., Kristensen, V., W€arnberg, F., Hallett, M., and Sørlie, T.; Oslo Breast Cancer Research Consortium OSBREAC (2016). Molecular features of subtype-specific progression from ductal carcinoma in situ to invasive breast cancer.Cell Rep.16, 1166–1179. https://doi.org/10.1016/j.celrep. 2016.06.051.

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