王朝霞教授：洛拉替尼或将颠覆ALK阳性NSCLC治疗格局

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洛拉替尼为ALK阳性NSCLC治疗领域注入新活力

2020年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，研究人员公布了CROWN研究中期分析结果[1]，让学者见识了三代间变性淋巴瘤激酶（ALK）-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）——洛拉替尼的巨大潜力。今年美国癌症研究学会（AACR）年会上，研究人员汇报了CROWN研究的3年随访结果[2]，在随后的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，研究人员再次公布了CROWN研究自中期分析后额外约18个月随访更新数据[3]，一次又一次地刷新了人们对洛拉替尼的认知。

不仅如此，今年4月29日，洛拉替尼获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于ALK阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗，使其成为了国内首款获批的第三代ALK-TKI。CROWN研究结果有怎样的临床意义？洛拉替尼获批上市将对ALK阳性NSCLC的诊疗带来怎样的变化？“医学界”有幸邀请到南京医科大学第二附属医院王朝霞教授，对上述问题进行讨论、交流。

独特结构设计铸就优异颅内疗效

脑转移是肺癌最常见的远处转移部位，且肺癌脑转移患者预后通常较差，而肺癌也是脑转移发生率最高的癌种，20%-65%的肺癌患者在病程中会发生脑转移[4]，其中ALK阳性NSCLC脑转移的发生率为20%-35%[5]。有研究显示，30%-40%的ALK阳性NSCLC在确诊时已存在脑转移[6]。

对此，王朝霞教授表示，脑转移患者可能存在头痛、呕吐、乏力、视力受损或肢体运动障碍等症状，对于患者的生活质量、神经认知功能和生存时间构成巨大威胁。对于肺癌脑转移患者的传统治疗手段主要有放疗、化疗以及手术等，但均存在局限性，疗效并不令人满意。

与此同时，与化疗相比，一代ALK-TKI虽可提高颅内转移瘤控制率，但其对基线有脑转移的患者临床效果并不理想，脑转移也是一代ALK-TKI治疗后发生耐药的主要进展部位[5,6]。有数据显示，一线克唑替尼治疗后中枢神经系统（CNS）转移的总发生率甚至高达50%-60%[6]。在此基础上，二代ALK-TKI虽有所改进，但临床研究报告的颅内CR率在9%-38%不等[7-10]，疗效仍不尽如人意。

而这一令人沮丧的局面随着洛拉替尼的出现而得到了改变。洛拉替尼在药物结构上，采用了大环酰胺结构，这使其能几乎完全进入ATP结合口袋中心，与激酶域的相互结合作用力更强、结合也更加稳固（图1）。此外，这种独特的药物结构还使洛拉替尼的药物分子量更小，并提高了分子亲脂性[11]，这有利于减少P-糖蛋白（P-gp）的外排作用，增强洛拉替尼穿透血脑屏障的能力[12]，可谓是专为穿透血脑屏障而设计，王朝霞教授说道。

注：A：TAE684；B：克唑替尼 ；C：塞瑞替尼 ；D：阿来替尼；E：洛拉替尼 ；F：布格替尼

图1. ALK 激酶结构域 ATP 结合口袋中的ALK-TKI

今年AACR大会上，研究人员公布了CROWN研究3年随访数据[2]显示，在基线伴有脑转移的患者中，接受洛拉替尼治疗的患者颅内客观缓解率（IC-ORR）与颅内完全缓解（IC-CR）率分别达到了83.3%与72.2%，在基线无脑转移的患者中，接受洛拉替尼治疗的患者3年无颅内进展生存率是达到了惊人的99.1%（111/112），在基线伴有脑转移的患者中，这一数据亦达到了72.8%，这使得洛拉替尼未来或将成为伴有脑转移或有潜在脑转移风险的患者的优先选择，王朝霞教授强调。

ALK阳性晚期NSCLC治疗格局或将迎来巨大改变

王朝霞教授指出，洛拉替尼除了展现出了极强的对患者颅内病灶的控制能力，同时也将ALK阳性晚期NSCLC接受靶向治疗后的生存获益提升到了新层级。CROWN研究结果显示，在意向治疗（ITT）人群中，经BICR评估的洛拉替尼组患者中位PFS尚未达到，3年PFS率为63.5%，且PFS曲线未见下行趋势（图2），未来仍有巨大的提升空间。

图2 CROWN研究中两组ITT人群PFS数据

目前，洛拉替尼已正式于国内获批上市，ALK-TKI也随之呈现出“三代同堂”的局面，这必将对ALK阳性晚期NSCLC临床治疗格局产生巨大影响。对此，王朝霞教授也表达了她的看法，一代ALK-TKI给ALK阳性晚期NSCLC患者带来了显著的生存获益，但遗憾的是，接受靶向治疗的患者均不可避免地会产生耐药，发生疾病进展。

从耐药机制来看，一代ALK-TKI主要获得性耐药模式为药理学耐药、ALK突变和旁路激活。其中药理学耐药的主要原因是一代ALK-TKI通过血脑屏障的能力较差，颅内浓度不足，从而使患者出现脑转移。由于洛拉替尼具有很强的血脑屏障穿透能力，并可覆盖更广的ALK耐药突变图谱，使其成为一代ALK-TKI治疗耐药后的新选择。

一项国内学者所进行的研究[13]显示，在既往接受过克唑替尼治疗的患者中，二线接受洛拉替尼治疗后，ORR可达70.1%，在基线伴有脑转移的患者中，IC-ORR为80.6%。另一项探索ALK阳性晚期NSCLC接受一代ALK-TKI治疗耐药后不同序贯方案疗效的研究[14]显示，与序贯使用其他全身疗法的患者（OS：33.0个月）相比，序贯二代ALK-TKI的患者的OS明显延长，达58.5个月，而序贯洛拉替尼的患者的OS相比二代ALK-TKI更长，达114.0个月。这或许暗示我们一代ALK-TKI耐药后，直接序贯洛拉替尼是更好的选择，王朝霞教授提示。

不仅能“承上”，还能“启下”！

今年ASCO年会上，研究人员了公布了CROWN研究自中期分析后约18个月的随访数据[3]，对一线洛拉替尼或克唑替尼进展的后续抗肿瘤治疗进行了分析。研究数据显示，洛拉替尼组与克唑替尼组患者中位PFS2（随机分组到首次序贯治疗疾病进展或因任何原因死亡的时间）分别为未达到与39.6个月，且洛拉替尼组患者3年PFS2率高达74.0%，在PFS2曲线图中同样可发现洛拉替尼组患者未来有持续获益的趋势（图3）。

图3 CROWN研究中两组患者PFS2数据

洛拉替尼组与克唑替尼组患者，在后续接受首次序贯治疗的缓解率分别为24.2%与15.5%，在以ALK-TKI作为后续首次序贯治疗方案时，缓解率分别为28.6%vs15.6%。值得注意的是，洛拉替尼组患者序贯前代ALK-TKI仍有部分患者可获得较好疗效，甚至有患者可获得完全缓解（CR）的疗效。

未来，洛拉替尼将对ALK阳性晚期NSCLC临床治疗带来怎样的变化，让我们拭目以待。

专家简介

王朝霞

• 博士、教授、主任医师、博士生导师、博士后合作导师

• 南京医科大学第二附属医院肿瘤医学中心副主任

• 中国抗癌协会中西医整合肿瘤专委会常委、肺癌学组组长

• 中国抗癌协会肿瘤精准治疗专委会委员

• CSCO小细胞肺癌专家委员会委员

• CSCO血管靶向治疗专家委员会委员

• 中国医药教育协会肿瘤免疫治疗专委会委员

• 中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会委员

• 中国女医师协会医体专委会常委

• 世界华人医师协会智慧医疗委员会委员

• 江苏省癌症医学联盟副主任委员

• 江苏省免疫学会转化医学专委会副主任委员

• 江苏省研究型医院学会肿瘤分子靶向专委会副主任委员

• 江苏省抗癌协会肺癌专委会常委

• 江苏省抗癌协会肿瘤精准治疗专委会常委

• 江苏省免疫学会肿瘤免疫专委会常委

• 江苏省医学会肿瘤化疗与生物治疗分会肺癌学组委员

• 江苏省“333工程”第二层次人才、江苏省有突出贡献中青年专家

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