于金明院士：精准治疗时代，放免联合，共筑肺癌长生存梦想

肺癌是威胁我国人民健康的“头号杀手”，根据我国国家癌症中心于2022年发布的统计数据显示，肺癌发病率和死亡率均居恶性肿瘤首位，其年发病人数和死亡人数分别为82.8万和65.7万1。为进一步普及肺癌的诊疗知识，值“全球肺癌关注月”之际，医脉通特邀山东省肿瘤医院于金明院士分享肺癌领域精准放疗现状、免疫治疗临床价值以及放疗联合免疫研究进展与未来展望。

- 于金明 院士 -

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  中国工程院院士、博士生导师

  
  

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  山东省肿瘤医院院长

  
  

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  山东省人大常委会委员、教科文卫副主任

  
  

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  山东院士专家联合会首届会长

  
  

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  中央保健联系专家

  
  

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  中国抗癌协会副理事长

  
  

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  中华放射肿瘤学专业委员会名誉主任委员

  
  

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  中国抗癌协会放疗专业委员会名誉主任委员

  
  

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  中国医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会名誉主任委员

  
  

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  山东抗癌协会理事长

  
  

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  中华肿瘤防治杂志等多家杂志主编或副主编

  
  

广泛覆盖：精准放疗全面布局肺癌领域

于金明 院士

山东省肿瘤医院

肺癌治疗的发展历经联合与精准两大阶段。最初，放疗作为一种重要的局部治疗手段，临床研究者以找寻其“最佳伙伴”为目标，自精准医学概念提出后，精准治疗理念逐渐深入人心，时至今日，精准放疗通过与化疗、免疫治疗或手术治疗等治疗手段进行联合，为肺癌治疗带来新的突破。于院士介绍，目前，联合治疗临床研究热点主要聚焦于放疗联合免疫治疗。在非小细胞肺癌（NSCLC）中，对于以治愈为目标的早期患者，放疗联合免疫治疗或可达到“如虎添翼”的效果。对于局部晚期患者，PACIFIC研究提示放疗联合免疫治疗的5年无进展生存（PFS）率达33%，5年总生存（OS）率达43%，几乎实现了长期生存2。对于IV期患者，美国MDACC研究3、荷兰PEMBRO-RT研究4以及陈大卫博士发表的pooled analysis5均表明放疗联合帕博利珠单抗可以显著改善患者疗效。总体而言，在NSCLC精准放疗中，精准选择患者，精准施照技术以及精准联合全面推动了肺癌诊疗水平的提升。

成绩斐然：免疫单药持续获益，免疫联合需以精准为先

于金明 院士

山东省肿瘤医院

于院士表示，KEYNOTE-024研究是临床上肺癌免疫治疗领域最具亮点的研究之一，该研究显示，帕博利珠单抗一线治疗PD-L1高表达（PD-L1 TPS≥ 50%）晚期NSCLC患者的5年OS率高达32%6，数据令人震撼。但是，众所周知，单药治疗通常面临耐药、起效慢等问题。因此，后续研究将以帕博利珠单抗为代表的免疫检查点抑制剂的探索方向逐步转为联合治疗。现阶段，免疫联合化疗在一般状况良好的患者中显示出获益，且其疗效不受PD-L1水平影响；免疫联合手术治疗也已观察到临床获益；免疫联合放疗，如帕博利珠单抗联合放疗的有效性已得到多项临床研究的证实；双免疫联合治疗，如CTLA-4单抗联合PD-1/PD-L1单抗观察到临床疗效。值得一提的是，免疫联合治疗并非“乱炖”，临床医师选择联合治疗方案时必须考量给药剂量、用药顺序、药物类别及药物安全性。今年ASCO年会报道的SKYSCARPER-02研究结果表明，在小细胞肺癌（SCLC）中，阿替利珠单抗+卡铂+依托泊苷+tiragolumab（抗TIGIT免疫检查点抑制剂）并未显示出优于阿替利珠单抗+卡铂+依托泊苷的临床获益，双免疫联合治疗的结果可能为阴性7，因此，在免疫联合过程中需以精准为前提。

珠联璧合：放疗联合免疫获益显著，MDT助力肺癌更长生存

于金明 院士

山东省肿瘤医院

放疗与免疫治疗的有效联合可能会出现疗效相加，即1+1=2的效果，或出现协同增效，即1+1＞2的效果。于院士表示，放疗联合免疫治疗是一把“双刃剑”，放疗在刺激免疫的同时，也可能会不同程度地抑制免疫，因此，临床医师应认真考量放疗联合免疫治疗的利与弊。根据目前已公布的数据，近期放疗联合免疫治疗的成功案例多见于IV期NSCLC患者，例如，陈大卫博士发表于《THE LANCET Respiratory Medicine》的汇总分析显示，帕博利珠单抗联合放疗可为IV期NSCLC患者带来PFS与OS的双重获益5。目前，针对III期不可切除NSCLC，山东省肿瘤医院已开展了包括CONSIST研究在内的多项放疗联合免疫治疗研究8，此外，SKYSCRAPER-03和KEYLYNK-012也正在积极进行中8,9，根据已披露的数据，放疗联合免疫治疗的毒性并未显著增加，生存结果即将“出炉”，值得期待。

为助力肺癌患者实现长生存，近年来临床上日趋重视多学科协作（MDT）的开展，于院士指出，MDT已是临床上广为推崇的概念，传统MDT模式仅为选择性的MDT，自2020年3月起，山东省肿瘤医院已率先实现肺癌领域全覆盖、固定时间、固定地点、固定专家的免费MDT，随后，MDT模式已逐步覆盖至山东省肿瘤医院所有肿瘤住院患者。通过MDT讨论，专家团队会根据指南为患者制定规范的治疗方案，于院士强调，规范化诊疗是医院发展的生命线。

未来可期：放疗联合免疫前景无限

于金明 院士

山东省肿瘤医院

放疗联合免疫从1.0迈入3.0时代，于院士表示，1.0时代仅进行单纯放疗，尽管此时已发现放疗存在远隔效应，但其有效率较低。2.0时代应用放疗联合单一免疫检查点抑制剂，疗效得以提高，远隔效应得以提升，但有效率也相对较低，现如今，放疗联合免疫已步入3.0时代，通过放疗联合双免疫治疗，或FLASH放疗、不同剂量梯度的放疗联合免疫治疗，放疗作为一种局部治疗手段已逐渐在NSCLC患者管理过程中发挥更大的应用前景。

参考文献

1. Zheng R, Zhang S, Zeng H, et al. Cancer incidence and mortality in China, 2016[J]. Journal of the National Cancer Center, 2022, 2(1): 1-9.

2. Spigel D R, Faivre-Finn C, Gray J E, et al. Five-year survival outcomes from the PACIFIC trial: Durvalumab after chemoradiotherapy in stage III non–small-cell lung cancer[J]. Journal of Clinical Oncology, 2022, 40(12): 1301.

3. Welsh J, Menon H, Chen D, et al. Pembrolizumab with or without radiation therapy for metastatic non-small cell lung cancer: a randomized phase I/II trial[J]. Journal for immunotherapy of cancer, 2020, 8(2).

4. Theelen W S M E, Peulen H M U, Lalezari F, et al. Effect of pembrolizumab after stereotactic body radiotherapy vs pembrolizumab alone on tumor response in patients with advanced non–small cell lung cancer: results of the PEMBRO-RT phase 2 randomized clinical trial[J]. JAMA oncology, 2019, 5(9): 1276-1282.

5. Theelen W S M E, Chen D, Verma V, et al. Pembrolizumab with or without radiotherapy for metastatic non-small-cell lung cancer: a pooled analysis of two randomised trials[J]. The Lancet Respiratory Medicine, 2021, 9(5): 467-475.

6. Reck M, Rodríguez-Abreu D, Robinson A G, et al. Five-year outcomes with pembrolizumab versus chemotherapy for metastatic non–small-cell lung cancer with PD-L1 tumor proportion score≥ 50%[J]. Journal of Clinical Oncology, 2021, 39(21): 2339-2349.

7. Charles M. Rudin. 2022 ASCO abstract ID: LBA8507.

8. Wang Y, Wang Y, Yu J, et al. The treatment in patients with unresectable locally advanced non-small cell lung cancer: Explorations on hot issues[J]. Cancer Letters, 2022: 215947.

9. Dziadziuszko R, Ahn M J, Kelly K A, et al. 1190TiP SKYSCRAPER-03: Phase III, open-label randomised study of atezolizumab+ tiragolumab vs durvalumab in patients with locally advanced, unresectable, stage III non-small cell lung cancer (NSCLC) who have not progressed after platinum-based concurrent chemoradiation (cCRT)[J]. Annals of Oncology, 2021, 32: S947-S948.

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过审编号：MI-PD1-3752-CN

编辑：Sierra

排版：Yuna

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